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本文全面综述非编码 RNA（ncRNAs）在癌症中的调控作用、应用及挑战，极具科研价值。
引言
在当今社会，癌症已成为全球健康的重大威胁，每年都有大量生命因它消逝。肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等死亡率居高不下。癌症的发生发展极为复杂，它既是 “基因病”，涉及基因突变，又是 “环境病”，受环境因素影响基因表达 ，代谢改变也是其显著特征。
基因表达的精准调控对生物体的正常运转至关重要，RNA 在其中扮演关键角色。非编码 RNA（ncRNAs）是基因转录产物的一大类，约占 98.5%，过去曾被视为无功能的 “垃圾” 序列。但随着研究深入，人们发现它如同蛋白质一般，能对基因表达进行调控，在癌症发生发展过程中，既可以像 “卫士” 一样抑制肿瘤，也可能 “叛变” 成为肿瘤发展的 “帮凶”，参与血管生成、细胞转移等关键过程。本文将深入探讨 ncRNAs 在癌症中的多种作用，聚焦其对基因表达、细胞增殖和凋亡的调控机制，同时分析其作为致癌基因或肿瘤抑制因子的功能，以及在癌症早期诊断、预后评估和靶向治疗方面的重要意义。
多样的非编码 RNA 类别
ncRNAs 根据功能可分为看家 ncRNAs 和调节 ncRNAs 两大类。
看家 ncRNAs 包括 snoRNAs、snRNAs、tRNAs 和 rRNAs，它们在细胞的各个阶段都有表达，是维持细胞正常功能的 “幕后英雄”。snoRNAs 长度在 60 - 300 个核苷酸之间，主要存在于真核细胞的核仁中，在核糖体 RNA（rRNAs）的修饰、成熟及加工过程中发挥关键作用，就像 “分子工匠”，精心雕琢 rRNAs，确保核糖体和蛋白质的正常合成。同时，它还参与基因沉默等过程。在乳腺癌中，就发现了 SNOR42、SnoRNAU50 等多种 snoRNAs，其中 SnoRNAU50 在乳腺癌和前列腺癌中表达均降低 。
snRNAs 长度为 50 - 200 个核苷酸，是 RNA 剪接过程的重要组成部分，能精准地去除内含子、连接外显子，形成成熟的 mRNA。它与蛋白质结合形成核糖核蛋白复合物后才具有活性，U1 - U7 等 snRNAs 在其中各司其职，U2 和 U6 共同构成剪接体的活性中心，U1、U2、U4、U5 和 U6 还能影响可变剪接，其变化可能与多种癌症的发生发展相关。
tRNAs 在蛋白质合成中担任 “翻译官”，通过识别 mRNA 上的三联体密码子，将相应的氨基酸运输到核糖体，连接成多肽链。研究发现，tRNA 转录水平的变化，尤其是起始 tRNA（iMET），与多种癌症的发生密切相关。tRNA 还能通过酶切产生小 RNA（tsRNAs），包括 tiRNA 和 tRF，它们能与 PIWI 和 Ago 蛋白结合，影响基因表达，参与癌症发展过程。例如，在乳腺癌患者中，3’tRNA - Thr 的高表达与较好的生存结局相关。
rRNAs 是含量最丰富的 RNA，由 RNA 聚合酶 I 从近端着丝粒染色体上的 rDNA 基因合成，是蛋白质合成、细胞生长和增殖所必需的。肿瘤发生时，蛋白质合成需求增加，rRNA 的错误转录和过表达可能导致癌症发生。
调节 ncRNAs 包括 lncRNAs、circRNAs 和短 ncRNAs（piRNAs、siRNAs、miRNAs），它们具有细胞类型和细胞周期阶段特异性。
lncRNAs 长度超过 200 个核苷酸，转录自基因间区域等多个基因组位置，分布在细胞核和细胞质中，在细胞周期、凋亡、肿瘤发生和转移等众多过程中发挥重要作用。它可以在表观遗传、转录、转录后和翻译等多个层面调控基因表达。比如，H19 在不同肿瘤组织和细胞类型中表现出不同的功能，在乳腺癌、胃癌等多种癌症中高表达，沉默它能抑制癌细胞的侵袭、迁移和存活；HOTAIR 通过与 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2）和组蛋白 H3 赖氨酸 - 27 甲基转移酶（HMTase）结合，导致染色体压缩和基因沉默，促进乳腺癌转移 。
miRNAs 是内源性小 RNA，长度为 19 - 25 个核苷酸，约占人类基因组的 3%，却能调控约 30% 的基因。它的加工过程较为复杂，在细胞核中由 Drosha 和 DGCR8 酶切割前体 miRNA（pre - miRNA）形成成熟 miRNA，然后进入细胞质，在 TRBP 和 Dicer 酶的作用下进一步加工，最后与 Argonaute 蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合物（RISC），通过抑制翻译或降解 mRNA 来调控基因表达。在癌症中，miRNA 的表达失调，参与细胞凋亡、侵袭、增殖和血管生成等过程，如 miR - 15a 和 miR - 16 - 1 在 B 细胞淋巴瘤中通过抑制 BCL2 蛋白表达诱导细胞凋亡。
siRNA 是一类 20 - 25 个核苷酸的小调节 RNA，通过与靶 mRNA 结合介导转录后降解或抑制翻译过程，还能诱导常染色质向异染色质转化。它的加工需要 Dicer 酶和 RISC 复合物的参与，在癌症治疗方面具有潜力，但过长的异常 siRNA 可能引发免疫反应。
piRNAs 长度为 25 - 35 个核苷酸，与 PIWI 蛋白结合形成复合物发挥作用，主要参与生殖细胞中的表观遗传调控、基因表达调控和转座子抑制，维持基因组稳定性。在癌症中，piRNAs 表达异常，如 piR - 651 在非小细胞肺癌细胞中高表达，促进癌症进展。
circRNAs 是一类单链环状 RNA，没有 5’ 帽和 3’ 多聚 A 尾结构，由 RNA 聚合酶 II 通过反向剪接产生，具有高度稳定性。它可以作为 miRNA 海绵，吸附 miRNA，影响基因表达；还能结合蛋白质，参与翻译和转录调控。在癌症中，circRNAs 的表达失调，影响癌症的发生发展，如 Circ - ICTH 通过吸附 miR - 124 和 miR - 7，抑制细胞凋亡。
解码癌症中的 ncRNAs
随着高通量测序和生物信息学技术的飞速发展，癌症中 ncRNAs 的研究取得了重大突破。生物信息学方法在 ncRNAs 研究中发挥着越来越重要的作用，如开发用于 lncRNA 和 circRNA 分析的数据库和网络工具，构建预测 ncRNA 编码肽的模型，以及研究 ncRNA 相互作用的计算方法等。ncStem 数据库就是一个很好的例子，它能全面识别和分析与癌症干细胞干性相关的 ncRNAs，为癌症研究和治疗提供了宝贵资源。
ncRNAs 作为诊断和预后生物标志物
ncRNAs 在癌症组织和体液中的差异表达，使其有望成为非侵入性的诊断和预后生物标志物。循环 ncRNAs 可以通过血液检测获取，为了解肿瘤生物学特性和治疗效果提供重要信息。例如，一些 lncRNAs 能合成具有致癌或抑癌作用的小肽（SPENs），可作为恶性肿瘤诊断和治疗的潜在靶点和生物标志物，Circular RNA SHPRH 及其编码的肽 SHPRH146aa 能通过调节关键凋亡蛋白 Caspase - 3 和 Bcl - 2 诱导神经母细胞瘤细胞凋亡，抑制肿瘤恶性进展。
ncRNAs 作为治疗靶点
ncRNAs 通过与蛋白质、mRNA 和 DNA 相互作用，调节癌症相关信号通路，影响基因表达、RNA 修饰、DNA 损伤修复以及细胞增殖、迁移和代谢等过程。以 ncRNAs 为靶点的治疗方法是癌症治疗的新方向，如反义寡核苷酸或 RNA 模拟物等，可以通过调节基因表达，增强药物疗效，克服耐药性，还能作为诊断和治疗优化的生物标志物。下调致癌 lncRNA EBLN3P 可以抑制肿瘤进展，改善患者预后。
挑战与展望
尽管基于 ncRNAs 的疗法前景广阔，但仍面临诸多挑战，如有效的递送系统、脱靶效应、递送特异性和毒性等问题。为了充分发挥 ncRNAs 的生物学效应，提高其治疗效果，还需要进一步深入研究。ncRNAs 在癌症生物学中具有重要影响，在癌症的发生、发展和转移过程中扮演着关键角色，其作为生物标志物和治疗靶点的潜力为精准肿瘤学的发展带来了新的希望。未来，需要更多的研究和临床验证来充分挖掘 ncRNAs 的潜力，推动癌症诊断和治疗技术的进步。
结论
目前，大多数癌症诊断时往往已处于晚期，严重影响治疗效果，因此迫切需要寻找新的早期诊断生物标志物和更有效的治疗策略。近年来，ncRNAs 在癌症诊断和治疗中的作用备受关注，展现出良好的治疗潜力，但仍需深入开展分子层面的研究。不同类型的 ncRNAs 在癌症发展过程中发挥着不同的作用，通过深入了解它们的功能和细胞机制，有望将其开发为疾病检测和分期的有效生物标志物。尽管已经取得了一些进展，但仍有许多 ncRNAs 有待发现和研究，即使是已知的 ncRNAs，其功能和调控机制也会随着时空变化而改变。因此，持续深入探究 ncRNAs 的精确功能和机制具有重要意义。
