揭秘 SDHA 在乳腺癌增殖中的隐藏作用：开启全新治疗路径

《Cancer Cell International》：Unveiling the hidden role of SDHA in breast cancer proliferation: a novel therapeutic avenue

为探究 SDHA 在乳腺癌（BC）中的作用，研究人员经多实验研究发现其高表达与不良预后相关，或为治疗新靶点。

　　

乳腺癌研究的新曙光：SDHA 的关键作用

乳腺癌，这个全球女性健康的 “头号杀手”，在 2022 年美国癌症学会的统计数据中，依旧稳居女性常见癌症前列，也是女性癌症死亡的第二大主因。当前，乳腺癌的临床治疗主要依赖雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2（HER2）等分子标记物进行分子亚型分类，以此制定治疗方案。然而，肿瘤细胞的异质性使得不同患者即便属于相同分子亚型，预后和治疗反应也大相径庭。精准医学时代的到来，迫切需要新的预后生物标志物，帮助医生精准识别高风险患者，制定个性化治疗策略。

琥珀酸脱氢酶复合体亚基 A（SDHA），作为线粒体呼吸链的关键酶，在细胞能量代谢中扮演着重要角色。以往研究发现，SDHA 表达异常与多种疾病，尤其是肿瘤的发生发展密切相关，比如在某些肿瘤中，SDHA 表达缺失会促进肿瘤生长。但 SDHA 与乳腺癌预后之间的关系却一直扑朔迷离，亟待深入探究。

在这样的背景下，同济大学医学院附属同济医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表于《Cancer Cell International》。此次研究旨在全面剖析 SDHA 在乳腺癌中的作用，为乳腺癌的诊疗开辟新路径。

研究人员运用了多种关键技术方法。在数据获取方面，从人类蛋白质图谱（HPA）、癌症基因组图谱（TCGA）等数据库获取相关数据；通过生物信息学分析，利用 R 软件等工具，对 SDHA 的表达、与临床病理特征的相关性以及功能富集等进行研究；在实验验证阶段，收集同济医院 20 例乳腺癌患者的癌组织和癌旁组织样本，进行免疫组化（IHC）检测 SDHA 表达；同时培养多种乳腺癌细胞系（MDA-MB-453、MDA-MB-468、SKBR3、MCF-7）和乳腺上皮细胞系（MCF10A），运用定量实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测基因表达，通过细胞计数试剂盒 8（CCK-8）实验、划痕实验、克隆形成实验评估细胞功能，并进行慢病毒包装和细胞转染操作。

研究结果

1. SDHA 在多种癌症中的表达特征：研究人员分析了多个癌症类型中 SDHA 的 mRNA 表达情况，发现乳腺癌（BRCA）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）等多种癌症组织中 SDHA mRNA 表达显著高于正常组织，且在乳腺癌中，SDHA mRNA 表达高于癌旁组织。在乳腺癌的免疫和分子亚型中，HER2 阳性亚型的 SDHA 表达明显升高，不同免疫亚型间 SDHA 表达也存在差异。从蛋白质水平看，HPA 数据库数据显示乳腺癌组织中 SDHA 蛋白含量高于正常组织。
2. SDHA 表达与乳腺癌预后的关联：通过单因素和多因素 Cox 回归分析，研究发现高 SDHA 表达与乳腺癌患者较差的总生存期（OS）显著相关，多因素分析表明 SDHA 是乳腺癌独立的预后因素。Kaplan-Meier 生存曲线分析进一步证实，高 SDHA 表达的乳腺癌患者 OS 和疾病特异性生存期（DSS）均较低 SDHA 表达患者更差，这意味着 SDHA 有望成为乳腺癌潜在的预后标志物。
3. SDHA 相关基因的功能富集分析：对与 SDHA 相关的差异表达基因（DEGs）进行功能富集分析，发现富集的生物学过程包括 “调节蛋白质定位到端粒的建立” 等，细胞成分主要集中在线粒体内膜蛋白复合体等，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路涉及肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、氧化磷酸化等。
4. SDHA 基因甲基化与乳腺癌预后的关系：利用 MethSurv 工具分析 SDHA 基因的 DNA 甲基化水平，发现 16 个甲基化的 CpG 岛，其中 cg10425513、cg18366108 和 cg24069048 三个 CpG 岛的甲基化水平与乳腺癌预后相关，高甲基化水平与较差的 OS 相关。
5. SDHA 对乳腺癌细胞增殖和迁移的影响：在体外实验中，敲低 SDHA 后，MCF-7、SKBR3 和 MDA-MB-468 细胞的增殖活性和克隆形成能力显著下降，MCF-7 和 MDA-MB-468 细胞的迁移能力也降低；而过表达 SDHA 则促进了这些细胞的增殖、克隆形成和迁移能力，表明 SDHA 是促进乳腺癌发生发展的关键癌基因。

研究结论与讨论

这项研究首次全面揭示了 SDHA 在乳腺癌中的重要作用。SDHA 在乳腺癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关，可作为潜在的预后标志物。功能实验表明，SDHA 对乳腺癌细胞的增殖和迁移至关重要，敲低 SDHA 能抑制癌细胞的恶性行为，而过表达则促进癌细胞生长和转移，是乳腺癌治疗的潜在靶点。

不过，研究也存在一些局限性。目前尚未明确 SDHA 促进乳腺癌增殖的具体分子机制，虽然推测可能与氧化磷酸化相关，比如 SDHA 可能与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1-α（PGC-1α）相互作用，但还需进一步研究验证。而且，此次研究主要在体外细胞系中进行，未充分考虑肿瘤微环境的复杂性，未来需要通过体内模型（如异种移植或基因工程小鼠模型）进一步验证。

尽管如此，该研究为乳腺癌的研究和治疗带来了新的思路和方向。随着对 SDHA 在乳腺癌中作用机制的深入探索，有望开发出针对 SDHA 的靶向治疗策略，为乳腺癌患者带来新的希望，推动乳腺癌精准治疗的发展。