综述：鲁索利替尼治疗骨髓纤维化患者的异基因造血细胞移植优化：资格评估、最佳实践及改善移植结局

《Annals of Hematology》：Optimization of allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib: eligibility, best practices, and improving transplant outcomes

推荐语：本文聚焦骨髓纤维化（MF），探讨鲁索利替尼在异基因造血细胞移植（HCT）中的作用及优化策略。

　　# 鲁索利替尼治疗骨髓纤维化患者的异基因造血细胞移植优化：资格评估、最佳实践及改善移植结局
骨髓纤维化（MF）是一种慢性、进行性骨髓增殖性肿瘤（MPN），其特征为骨髓中网状纤维和 / 或胶原纤维化，伴有巨核细胞增殖和异型性。在全球范围内，MF 的发病率为每 10 万人中 2 - 4 人，美国的发病率稍高，为每 10 万人中 4 - 6 人。多数患者存在 JAK2、CALR 或 MPL 基因的体细胞驱动突变，这些突变通过 Janus 激酶 / 信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路持续激活细胞因子信号，促进细胞增殖、存活，并激活多种炎症通路。与其他 MPN（如原发性血小板增多症和真性红细胞增多症）相比，MF 患者的总生存期（OS）更短，且额外的体细胞突变和复杂核型会进一步影响疾病风险和 OS。此外，MF 患者常出现疲劳、腹痛、早饱、盗汗、骨痛和瘙痒等全身症状，严重影响生活质量。

临床案例 - 诊断和风险分层

一位 64 岁男性，携带 CALR 和 ASXL1 突变的 MF，最初因盗汗、腹部不适和早饱就诊。骨髓活检显示 2 + 级纤维化，无原始细胞增多，核型正常。其白细胞计数为8.0×103 μL，血红蛋白 9 g/dL，血小板87×109/L，循环原始细胞 3%，脾脏在肋缘下 10 cm 可触及。根据动态国际预后评分系统（DIPSS）和突变增强国际预后评分系统（MIPSS），该患者因贫血、血小板减少、ASXL1 突变、全身症状和循环原始细胞水平被认定为高危。

患者资格和 HCT 选择

依据美国移植和细胞治疗学会以及美国国家综合癌症网络的指南，所有 MF 患者都应接受 HCT 资格评估。HCT 决策取决于多种因素，包括患者偏好、预后评分系统结果、合并症评估（如使用 HCT 合并症指数评分）、卡氏功能状态、心理社会状态（如心理健康状况、社会地位、患者功能能力）以及护理人员的可用性。

预后评分系统（如 DIPSS、MIPSS 等）可辅助治疗决策，但应结合临床判断，早期评估以确定最佳 HCT 转诊时间。对于病情随时间变化的患者，这些工具可多次使用以重新评估疾病状态。

MF 中确定 HCT 时机是一个未满足的需求，即使是高危患者也难以精准确定。当前风险评分不能精确指导 HCT 时机，仅能提供不同时间点的生存估计。例如，部分高风险疾病特征的患者临床病情可能相对稳定，JAK 抑制剂治疗后脾脏大小和症状改善，难以确定移植的最佳时机；而输血依赖等因素则提示需尽快进行 HCT，因为铁过载会影响 HCT 结局并增加非复发死亡率。

ASXL1 和 TP53 突变会降低进行 HCT 的阈值，与 OS 缩短相关，但它们对 HCT 后预后的影响存在争议。除标准 MF 预后评分工具外，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）/ 欧洲白血病网（ELN）推荐的 MF 移植评分系统（MTSS）可预测 HCT 后不良结局，但因其在其他数据集缺乏可重复性，不单独使用。近年来，人工智能和机器学习在移植研究中的应用逐渐增加，有望改善 MF 风险分层和治疗决策。

临床案例 - 初始管理和 HCT 规划

该患者开始接受鲁索利替尼 10 mg 每日两次（bid）治疗。2 个月后，盗汗症状缓解，但脾脏仍肿大（肋缘下 8 cm 可触及），血红蛋白降至 7.5 g/dL。鉴于其高风险特征，患者接受 HCT 评估，并转诊至放疗科考虑脾照射。

HCT 前患者管理优化

MF 的初始治疗

作为 HCT 前优化策略的一部分，根据 EBMT/ELN 推荐，除有替代 JAK 抑制剂的强烈指征外，患者应首选鲁索利替尼作为一线治疗，以缩小脾脏大小、减轻症状。在 HCT 前优化鲁索利替尼治疗对控制脾脏和症状至关重要，因为脾脏肿大与植入缓慢和复发风险增加相关。同时，HCT 前使用 JAK 抑制剂可改善患者的功能状态，缓解疲劳、瘙痒、盗汗和骨 / 肌肉疼痛等 MF 相关症状。

多项真实世界分析评估了 HCT 前使用鲁索利替尼的情况，结果表明其与较低的移植物失败、移植物抗宿主病（GVHD）和非复发死亡率相关。部分研究显示，HCT 前对鲁索利替尼有脾脏反应的患者 HCT 结局更好。

基于一项前瞻性 2 期研究的初步结果，对于有脾脏反应（脾脏大小缩小 < 5 cm）且即将接受 HCT 的患者，可考虑在围 HCT 期继续使用鲁索利替尼。这一策略可避免因减量导致的停药综合征，减少围 HCT 期脾脏增大和 MF 相关症状复发的可能性。而且，围 HCT 期继续使用鲁索利替尼似乎不影响植入动力学，且与急性和慢性 GVHD 发生率低相关。在实际操作中，推荐在围 HCT 期将鲁索利替尼减量至 5 mg bid，根据移植后植入情况及患者耐受程度进行剂量优化。

目前已有多种 JAK 抑制剂用于 MF 治疗，虽然初步研究显示帕西替尼在 HCT 前可能是一种安全有效的选择，但相关数据有限，仍需在更大规模人群中进行验证。

鲁索利替尼治疗前策略

准备接受 HCT 的 MF 患者，若存在 MF 相关症状或脾肿大，通常在 HCT 前至少 12 周开始使用 JAK 抑制剂，以最大程度改善脾脏体积，因为鲁索利替尼治疗 3 - 6 个月内脾脏缩小与生存率提高相关。鲁索利替尼通常用于血计数符合要求的患者，对于严重血小板减少（血小板 <50×10^{9}/L）或贫血患者，可分别考虑使用帕西替尼或莫洛替尼作为替代 JAK 抑制剂治疗，但由于围 HCT 人群的证据有限，这些药物一般作为二线选择。

若初始鲁索利替尼治疗后脾脏持续肿大或疗效不佳，可考虑使用其他获批的 JAK 抑制剂或参加临床试验，但目前支持这些替代药物在 HCT 前使用的临床数据有限。HCT 前脾脏管理的其他选择包括脾切除术和脾照射，但这两种方法均未显示出对 OS 的益处，且脾切除术与较高的发病率、死亡率和 HCT 后并发症风险相关，因此不常规推荐。

对于从 JAK 抑制剂治疗中获益但未立即进行 HCT 的患者，应继续 JAK 抑制剂治疗，并定期评估疾病状态和治疗偏好，高风险疾病患者评估频率应更高。需要注意的是，JAK 抑制剂似乎不能降低白血病转化的风险，因此对于高分子风险患者，建议在治疗有效后尽快进行 HCT。

MF 相关并发症和合并症的管理

监测 MF 相关并发症和合并症（如贫血 / 输血依赖、铁过载、血细胞减少、肝肿大、心血管疾病、高血压 [门静脉、颅内、肺]、内脏静脉血栓形成、食管和 / 或胃静脉曲张）至关重要，这些并发症会影响 HCT 相关结局和 HCT 资格。对于持续贫血或输血需求增加的患者，在寻找供体时应考虑采用减少输血的治疗方法，以避免铁过载，可使用促红细胞生成素刺激剂、达那唑、来那度胺和卢索利替尼等辅助治疗。对于输血依赖患者，应加快 HCT 考虑，以避免铁过载，因为铁过载会增加移植物失败或移植物功能不良的风险。若发生铁过载，可考虑使用螯合疗法降低 HCT 后并发症的风险。

内脏静脉血栓形成在 MF 患者中发生率约为 7%，虽不是 HCT 的禁忌证，但与门静脉高压风险增加相关，进而导致肝毒性，影响 HCT 结局。此外，HCT 前的体重指数对复发有一定影响（P=0.031），但对非复发死亡率、OS、II - IV 级急性 GVHD 或慢性 GVHD 无影响（所有P>0.05），表明超重和肥胖患者适合接受 HCT。

加速期 MF 的管理

进展至加速期（原始细胞 10 - 19%）的患者疾病进展风险高，晚期或原始细胞期（原始细胞≥20%）患者的 OS 显著更差。对于这些患者，围 HCT 期治疗应侧重于使用低甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷或地西他滨降低原始细胞百分比，这些药物可与鲁索利替尼联合使用，同时治疗脾肿大和 MF 相关症状。在特定情况下，可考虑更强烈的诱导治疗以及其他与 HMA 的联合方案，但最佳治疗方法尚不清楚，且这些治疗的持久反应很少见。因此，临床上应积极寻求尽早进行 HCT。

临床案例 - 移植护理和 HCT 后考虑

由于缺乏相关供体，该患者进行了无关供体搜索，确定了多个 10/10 人白细胞抗原（HLA）匹配的供体。基于患者年龄和合并症（HCT 合并症指数评分 2 分，患有糖尿病和心律失常病史），选择了减低强度预处理（RIC）方案，使用钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤预防 GVHD。由于外周血干细胞植入更快，推荐使用外周血干细胞作为干细胞来源。进行脾照射以优化脾脏状态，鲁索利替尼在预处理开始时减量至 5 mg bid。

患者接受了 HCT，HCT 后接受鲁索利替尼治疗 1 年。出现 2 级皮肤 GVHD 和肝功能 1 级升高，使用泼尼松和持续的鲁索利替尼进行治疗。最终患者停用鲁索利替尼，MF 处于缓解状态。

优化 HCT 以改善患者结局

HCT 时机的考虑

HCT 时机的决策旨在平衡移植相关的发病率和死亡率与疾病进展或疾病转化的风险。一项大型多中心回顾性研究显示，无论 DIPSS 风险类别如何，HCT 患者在移植后的第一年 OS 较非 HCT 对照组降低。但 1 年后，移植时 DIPSS 类别为中间 1（Int - 1）级及以上的患者 OS 显著优于非 HCT 干预患者（非 HCT vs. HCT，DIPSS Int - 1：风险比 [HR]，0.26，span data-custom-copy-text="\(P0.001\)"P<0.001；DIPSS Int - 2 及以上：HR，0.39，span data-custom-copy-text="\(P0.0001\)"P<0.0001）。鉴于决策的复杂性和固有风险，患者偏好应是决定早期进行 HCT 还是仅治疗症状和血细胞减少的关键因素。此外，持续评估风险状态、对 JAK 抑制剂的反应以及供体质量和可用性，对于确定最初推迟 HCT 后何时进行移植至关重要。

供体的考虑

合适的供体选择和干细胞来源是 HCT 成功结局的重要预测因素。符合条件的 HLA 匹配（同胞或无关）供体 HCT 是首选，与不匹配的无关供体 HCT 相比，其结局更好。与骨髓相比，更倾向于使用外周血干细胞进行 HCT，因为在 MF 的 HCT 中，使用骨髓的支持证据有限，且回顾性登记数据表明骨髓接受者的植入率低于外周血干细胞。对于没有合适匹配供体的 MF 患者，可考虑使用基于 HCT 后环磷酰胺的单倍体相合供体移植预防 GVHD。研究表明，匹配的同胞供体是 MF 患者的首选供体来源，但对于没有可用匹配同胞供体的患者，基于 HCT 后环磷酰胺的单倍体相合供体平台与无关供体的结果相当，在非复发死亡率、复发或无病生存率方面无差异。然而，仍需进一步的前瞻性研究来验证这些初步证据。

预处理方案强度

在考虑清髓性预处理（MAC）或 RIC 方案时，通常首选 RIC 方案，如氟达拉滨加美法仑，氟达拉滨加白消安也是常见选择，有限的数据表明后者可能是更优的选择。与 MAC 方案相比，RIC 方案的 OS 结局相似，但在植入、急性 GVHD 发生率和非复发死亡率方面具有优势。

GVHD 的预防

推荐使用钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤预防 GVHD。基于两项近期的 2 期研究，对于接受 HLA 匹配供体 HCT 的患者，可考虑继续使用鲁索利替尼预防 GVHD。一项前瞻性多中心 2 期研究评估了鲁索利替尼在 MF 患者 HCT 前、围 HCT 期和 HCT 后 1 年的使用情况，鲁索利替尼起始剂量为 5 mg bid，HCT 后第 30 天增加至 10 mg bid。在 43 例 HCT 患者中，仅 2.4% 在 6 个月内发生 III - IV 级急性 GVHD，11% 在 1 年内发生中度 / 重度慢性 GVHD。该研究还报告了 1 年时的 OS（86%）、无进展生存期（PFS；79%）、无 GVHD 和无复发生存期（GRFS；74%）、非复发死亡率（10%）和疾病复发（10%）的良好结果。另一项前瞻性多中心 2 期研究在 63 例急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者中评估了 HCT 后 30 - 100 天开始使用鲁索利替尼 10 mg bid 的情况，6 个月时 III - IV 级急性 GVHD 的累积发生率为 5%，12 个月时慢性 GVHD 的发生率为 27%，总体仅有 8% 的患者慢性 GVHD 需要系统治疗，该研究也报告了良好的生存结果。综合这两项研究结果，支持在这些患者中继续使用鲁索利替尼治疗。

HCT 后环磷酰胺的使用在过去十年有所扩展，已显示可提高生存率，降低急性和慢性 GVHD 的风险，但在 MF 非单倍体相合供体环境中的数据有限。在实际操作中，对于接受单倍体相合供体移植和匹配度低于 7/8 或 9/10 的无关供体移植的患者使用环磷酰胺。然而，环磷酰胺使用的潜在益处需要在更大规模的前瞻性研究中确认，并应权衡其对移植物失败、植入延迟、免疫重建延迟、感染风险增加、出血性膀胱炎和心脏并发症等已知不良反应的影响。此外，在没有额外免疫抑制药物的情况下，使用 MAC 方案进行体外 CD34 + 选择也可降低 GVHD 风险，提高生存率。

HCT 后的优化

HCT 后的管理包括密切监测移植物功能 / 失败、血液学恢复、GVHD 和疾病复发。在临床经验中，移植物功能不良和造血恢复缓慢是 MF 患者 HCT 后与其他疾病 HCT 后护理的主要差异，这些结局受多种因素影响，包括脾肿大程度、纤维化分级、血小板减少、预处理方案的选择及患者结局、供体选择和干细胞来源等。

移植物抗宿主病

急性和慢性 GVHD 仍是 HCT 后最常见的并发症之一。对 MF 患者进行 HCT 时，严格监测和及时治疗 GVHD 是标准治疗。鲁索利替尼已获批用于治疗 12 岁及以上对类固醇耐药的急性和慢性 GVHD 患者，基于 3 期 REACH2 和 REACH3 试验结果，应将其视为该情况下的标准治疗。在 REACH2 试验中，接受鲁索利替尼治疗的类固醇耐药急性 GVHD 患者在第 28 天的总体缓解率显著高于接受最佳可用治疗的对照组（62% vs. 39%；span data-custom-copy-text="\(P0.001\)"P<0.001）；在 REACH3 试验中，接受鲁索利替尼治疗的类固醇耐药慢性 GVHD 患者在第 24 周的总体缓解率显著优于对照组（50% vs. 26%；span data-custom-copy-text="\(P0.001\)"P<0.001）。基于这些研究，急性 GVHD 的推荐起始剂量为 5 mg bid，慢性 GVHD 为 10 mg bid。

复发监测

移植受者仍面临 MF 复发的风险，高达 25% 的患者会复发。MF 患者 HCT 后可能持续存在纤维化和 / 或血细胞减少，这使得 MF 复发的识别复杂化，且复发可在 HCT 后数年发生，中位随访 7 年时累积发生率为 14%。实施额外的方法降低 MF 复发风险至关重要，但目前缺乏预防复发的预防性治疗，这是患者未满足的需求，值得进一步临床研究。使用驱动突变作为残留疾病标志物进行微小残留病监测有助于识别潜在复发，但各中心监测的最佳时机和检测灵敏度差异很大。对于复发后出现 MF 相关症状或脾肿大的患者，尤其是分子检测到复发且伴有脾肿大或全身症状的患者，可考虑重新引入鲁索利替尼。除标准 MF 治疗外，对于分子预发性复发或明显临床复发的患者，可考虑供体淋巴细胞输注诱导缓解，防止疾病进一步进展，这是 EBMT/ELN 推荐的方法。

结论

HCT 仍然是 MF 患者唯一的治愈性治疗选择。对于身体状况良好且具有高风险疾病特征的患者，建议尽快进行 HCT，以避免疾病进展和血细胞减少的并发症，特别是输血导致的铁过载。鲁索利替尼是 MF 患者的标准治疗药物，在整个 HCT 过程中起着重要作用，可维持对 MF 疾病和症状的控制，潜在地降低和治疗 GVHD，并减少复发风险。鲁索利替尼在 MF HCT 环境中有多项回顾性和前瞻性研究提供安全性和有效性数据，而其他 JAK 抑制剂的数据相对较少，在 HCT 环境中更适合作为鲁索利替尼后的二线或后续治疗。目前，对于 MF 患者新治疗方法和联合方案的临床开发仍有很大兴趣，同时 HCT 方法也在不断改进。未来，HCT 在 MF 治疗中的地位将不断发展，随着移植实践和患者管理的持续改善，HCT 仍将是 MF 管理的重要组成部分。