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本文综述了肿瘤微环境（TME）中乳酸（LA）的功能，探讨其在肿瘤治疗的潜在策略。
# 肿瘤微环境中乳酸（LA）的功能及其在肿瘤治疗中的潜在意义
一、引言
在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤微环境（TME）起着至关重要的作用。乳酸（LA）作为 TME 中一种关键的代谢产物，近年来受到了广泛的关注。研究发现，LA 在肿瘤的免疫抑制和肿瘤进展中扮演着重要角色。本文将对 LA 在 TME 中的功能进行综述，着重探讨其对肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞的影响，并进一步分析降低 LA 水平或利用其作为能量来源等策略在肿瘤治疗中的潜在意义。
二、乳酸（LA）在肿瘤微环境（TME）中的积累及其影响
肿瘤细胞由于快速增殖且常处于缺氧状态，会通过糖酵解产生大量的 LA。LA 在 TME 中的积累会引发一系列的变化，其对 TME 的影响是多方面的。
LA 可以调节微环境的 pH 值。TME 的酸性环境是肿瘤发展的重要特征之一，LA 的积累使得 TME 的 pH 值降低。这种酸性环境不仅影响肿瘤细胞自身的生存和增殖，还对肿瘤细胞的侵袭和转移能力产生影响。在酸性条件下，肿瘤细胞的某些蛋白水解酶活性增强，有助于肿瘤细胞突破基底膜，向周围组织浸润和转移。
LA 还参与信号转导过程。它可以作为一种信号分子，激活肿瘤细胞内的多种信号通路。例如，LA 能够激活 NF-κB 信号通路，该通路的激活会促进肿瘤细胞的存活和增殖相关基因的表达，同时还会抑制细胞凋亡，从而为肿瘤细胞的持续生长提供有利条件。LA 还可以通过影响其他信号通路，如 MAPK 通路等，来调控肿瘤细胞的生物学行为。
在翻译后修饰方面，LA 也发挥着重要作用。它可以对蛋白质进行乳酸化修饰，这种修饰会改变蛋白质的功能。一些关键的转录因子被乳酸化修饰后，其与 DNA 的结合能力发生改变，进而影响基因的表达。这一过程涉及到肿瘤细胞的代谢、增殖、分化等多个生物学过程的调控。
LA 还参与了肿瘤微环境中的代谢重塑。肿瘤细胞为了适应高 LA 环境，会调整自身的代谢方式。它们会增强对 LA 的摄取和利用，将 LA 转化为丙酮酸，进而参与到后续的代谢途径中。肿瘤细胞还会改变周围基质细胞的代谢，使其为肿瘤细胞提供更多的营养物质和支持，促进肿瘤的生长和发展。
三、乳酸（LA）对肿瘤细胞的影响
（一）促进肿瘤细胞增殖
LA 能够为肿瘤细胞提供能量。在缺氧的 TME 中，肿瘤细胞通过糖酵解产生 LA，而 LA 又可以作为一种能源物质被肿瘤细胞摄取利用。肿瘤细胞利用 LA 产生 ATP，满足其快速增殖所需的能量需求。LA 还可以通过调节肿瘤细胞内的代谢途径，促进细胞周期蛋白的表达，使得肿瘤细胞能够顺利通过细胞周期的各个阶段，从而加速肿瘤细胞的增殖。
（二）增强肿瘤细胞侵袭和转移能力
如前所述，LA 导致的酸性 TME 有利于肿瘤细胞的侵袭和转移。酸性环境会激活肿瘤细胞表面的一些蛋白酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）。MMPs 能够降解细胞外基质成分，帮助肿瘤细胞突破基底膜，进入周围组织。LA 还可以促进肿瘤细胞上皮 - 间质转化（EMT）过程。在 EMT 过程中，上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞的特性，从而具有更强的迁移和侵袭能力。LA 通过调节相关信号通路，促使肿瘤细胞发生 EMT，增强了肿瘤细胞的侵袭和转移潜能。
四、乳酸（LA）对免疫细胞的影响
（一）免疫抑制作用
LA 在 TME 中的积累会抑制免疫细胞的功能。对于 T 淋巴细胞，LA 会抑制其增殖和活化。T 淋巴细胞的活化需要特定的信号刺激，而 LA 会干扰这些信号的传递。LA 会抑制 T 细胞受体（TCR）信号通路，使得 T 淋巴细胞无法有效识别肿瘤抗原，进而无法启动免疫应答。LA 还会影响 T 淋巴细胞的代谢，使其能量供应不足，导致 T 淋巴细胞功能受损。
对于巨噬细胞，LA 也具有抑制作用。在 TME 中，巨噬细胞会极化为 M2 型巨噬细胞，这种极化状态的巨噬细胞具有免疫抑制功能。LA 可以促进巨噬细胞向 M2 型极化，抑制其向具有抗肿瘤活性的 M1 型极化。M2 型巨噬细胞会分泌一些免疫抑制因子，如 IL-10、TGF-β 等，这些因子会抑制其他免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
（二）潜在的能量利用途径
虽然 LA 在 TME 中具有免疫抑制作用，但近年来的研究发现，将 LA 转运到免疫细胞的线粒体中作为能量来源具有一定的潜力。免疫细胞在激活和发挥功能的过程中需要大量的能量，而 LA 可以作为一种补充能源。例如，在一些肿瘤模型中，通过特定的转运蛋白将 LA 转运到 T 淋巴细胞的线粒体中，能够增强 T 淋巴细胞的功能。这一发现为提高免疫细胞的抗肿瘤活性提供了新的思路。
五、乳酸（LA）对基质细胞的影响
基质细胞是 TME 的重要组成部分，LA 对基质细胞也有着显著的影响。成纤维细胞是基质细胞的主要类型之一，LA 可以刺激成纤维细胞分泌多种细胞因子和生长因子。这些因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。VEGF 能够促进肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气，有利于肿瘤的生长和转移。PDGF 则可以促进成纤维细胞的增殖和活化，使其进一步分泌更多的细胞外基质成分，为肿瘤细胞的生长提供支持性的微环境。
LA 还会影响脂肪细胞。在肿瘤周围的脂肪组织中，LA 会诱导脂肪细胞发生脂解作用，释放出脂肪酸。这些脂肪酸可以被肿瘤细胞摄取利用，作为肿瘤细胞的能量来源，进一步促进肿瘤的生长。
六、降低乳酸（LA）水平在肿瘤治疗中的潜在策略
降低 TME 中 LA 的水平是一种潜在的肿瘤治疗策略。可以通过抑制肿瘤细胞的糖酵解过程来减少 LA 的产生。一些针对糖酵解关键酶的抑制剂已经被开发出来，如 2 - 脱氧葡萄糖（2-DG），它可以抑制己糖激酶的活性，从而阻断糖酵解的起始步骤，减少 LA 的生成。然而，这种策略存在一定的局限性，因为抑制糖酵解不仅会影响肿瘤细胞，也会对正常组织的生理功能产生影响。正常组织中的细胞也需要进行糖酵解来维持基本的生理活动，抑制糖酵解可能会导致正常组织的能量供应不足，引发一系列不良反应。
七、利用乳酸（LA）作为能量来源在肿瘤治疗中的前景
将 LA 转运到免疫细胞的线粒体中作为能量来源，以增强免疫细胞的抗肿瘤活性，是一种极具吸引力的治疗策略。目前，研究人员正在探索如何增强免疫细胞对 LA 的摄取和利用能力。一种方法是通过基因工程技术，过表达免疫细胞表面的 LA 转运蛋白，如单羧酸转运蛋白（MCT）。MCT 能够介导 LA 跨膜转运，过表达 MCT 可以提高免疫细胞对 LA 的摄取效率，使更多的 LA 进入免疫细胞的线粒体中进行氧化代谢，为免疫细胞提供更多的能量，从而增强其抗肿瘤功能。
另一种方法是开发能够特异性促进 LA 进入免疫细胞线粒体的药物。这些药物可以调节免疫细胞内的代谢途径，使得 LA 能够更有效地在线粒体中进行能量转换，增强免疫细胞的活性。这种策略有望在不影响正常组织生理功能的前提下，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，为肿瘤治疗开辟新的途径。
八、结论
乳酸（LA）在肿瘤微环境（TME）中具有多种重要功能，其对肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞的影响涉及到肿瘤的发生、发展、免疫逃逸等多个关键过程。降低 LA 水平虽然是一种潜在的肿瘤治疗策略，但面临着影响正常组织生理功能的问题。而将 LA 转运到免疫细胞线粒体作为能量来源，为增强抗肿瘤免疫应答提供了新的方向。未来的研究需要进一步深入探讨 LA 在 TME 中的作用机制，优化降低 LA 水平和利用 LA 作为能量来源的治疗策略，以开发出更有效的肿瘤治疗方法，为肿瘤患者带来新的希望。
在肿瘤治疗领域，对 LA 的研究仍处于不断探索的阶段。随着技术的不断进步和研究的深入，相信会有更多关于 LA 在肿瘤治疗中的潜在价值被发现，为攻克肿瘤这一难题提供更多有力的武器。
