脂质体阿霉素联合阿瑞匹坦治疗乳腺癌：减毒增效新策略

《Scientific Reports》：Reducing toxicity and enhancing efficacy of doxorubicin by liposomal doxorubicin and aprepitant in breast cancer

为解决乳腺癌治疗难题，研究人员探究脂质体阿霉素（Doxil）与阿瑞匹坦联合治疗效果，发现可增效减毒。

　　乳腺癌，这一全球女性健康的 “头号杀手”，正以惊人的速度蔓延。据世界卫生组织统计，2022 年，全球有 67 万人因乳腺癌失去生命，在 185 个国家中的 157 个，乳腺癌成为女性最常见的癌症。它的发生与遗传、激素失衡、生活方式等多种因素相关。尽管医学不断进步，但由于乳腺癌的高度异质性，其发病机制尚未完全明确，患者预后较差，死亡率居高不下。

阿霉素（Doxorubicin，DOX）作为治疗乳腺癌等多种恶性肿瘤的常用药物，却存在严重的副作用，如心脏毒性，会引发心电图改变、心力衰竭等，还容易导致患者产生化疗耐药，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者。因此，开发新的治疗方法迫在眉睫。

为了攻克这些难题，来自伊朗马什哈德医科大学（Mashhad University of Medical Sciences）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于脂质体阿霉素（Doxil）和阿瑞匹坦（aprepitant），探究其在乳腺癌治疗中的作用。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过特定的脂质混合、溶剂蒸发、水化、冻融循环和挤出等步骤制备脂质体阿霉素，并利用粒径分析仪、透射电子显微镜（TEM）等对其进行表征。然后，建立 4T1 乳腺癌荷瘤小鼠模型，将小鼠随机分为 7 组，分别给予不同处理，包括 PBS（对照组）、阿霉素、阿瑞匹坦、空脂质体、脂质体阿霉素、阿瑞匹坦联合阿霉素、脂质体阿霉素联合阿瑞匹坦。实验结束后，对肿瘤、心脏和肝脏组织进行病理分析，通过检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）水平评估氧化应激和抗氧化活性。

研究结果

1. Doxil 的理化性质：制备的脂质体粒径为 103.83±0.75nm，多分散指数（PDI）为 0.086±0.0049，zeta 电位为 - 14.1mV，阿霉素浓度为 2mg/ml，TEM 显示其呈均匀球形，具有良好的脂质双层结构。
2. 抗肿瘤效果评估：对比研究发现，接受脂质体阿霉素（Doxil）及其与阿瑞匹坦联合治疗的小鼠肿瘤大小和重量显著小于接受游离阿霉素及其与阿瑞匹坦联合治疗的小鼠。这表明脂质体阿霉素在抑制肿瘤生长方面效果更佳，且脂质体阿霉素与阿瑞匹坦联合使用具有协同抑制肿瘤生长的作用。
3. 肿瘤组织的抗氧化活性和氧化应激：脂质体阿霉素处理的小鼠肿瘤组织中 MDA 水平显著升高，表明其增加了氧化应激。而阿瑞匹坦无论是单独使用还是与脂质体阿霉素和阿霉素联合使用，都能降低 MDA 水平，提高 SOD 和 CAT 水平，展现出良好的抗氧化特性。
4. 心脏组织的抗氧化活性和氧化应激：阿霉素会导致心脏组织中 MDA 水平显著升高，而脂质体阿霉素单独或与阿瑞匹坦联合使用可降低 MDA 水平，提高 SOD 和 CAT 水平。不过，联合治疗组中 SOD 和 CAT 水平低于单药治疗组。
5. 肝脏组织的抗氧化活性和氧化应激：脂质体阿霉素治疗组肝脏组织中 MDA 水平较高，但联合治疗可降低 MDA 水平。阿瑞匹坦与脂质体阿霉素和阿霉素联合使用还能提高 SOD 和 CAT 水平，且脂质体阿霉素组的抗氧化水平高于阿霉素组。
6. 组织学评估：组织病理学分析显示，脂质体阿霉素增强了治疗效果，使肿瘤组织坏死增加。脂质体阿霉素和阿霉素与阿瑞匹坦联合治疗进一步提升了抗肿瘤特性。同时，阿瑞匹坦减轻了脂质体阿霉素和阿霉素对心脏和肝脏组织的不良影响，脂质体阿霉素对心脏和肝脏组织的副作用小于阿霉素。

研究结论与讨论

该研究表明，脂质体阿霉素相比传统阿霉素，在乳腺癌治疗中具有更强的抗肿瘤效果，能显著减小肿瘤大小和重量，还能通过影响氧化应激标志物促进肿瘤组织细胞凋亡。同时，脂质体阿霉素降低了对心脏和肝脏组织的不良影响，其联合阿瑞匹坦的治疗方案进一步提高了治疗效果，减少了副作用。

然而，该研究也存在一定局限性。未与 FDA 批准的 DOXIL 制剂进行直接体内比较，实验仅使用了 4T1 细胞系，可能限制研究结果的普适性，且未全面评估制剂的药代动力学、药物释放曲线和长期毒性。未来研究需要在这些方面深入探索，以增强脂质体制剂的临床相关性。

总体而言，脂质体阿霉素为乳腺癌治疗提供了一种有前景的替代方案，阿瑞匹坦的联合使用更是为化疗方案增添了新的选择。尽管仍需进一步研究，但这一成果为乳腺癌治疗开辟了新的道路，有望改善患者的治疗效果和生活质量。