类固醇硫酸酯酶（STS）异常调控促进角质形成细胞分化的机制研究：对 X 连锁鱼鳞病的新认识

《Scientific Reports》：Dysregulation of STS in keratinocytes promotes calcium signaling and differentiation

为探究 STS 缺陷致皮肤疾病机制，研究人员发现其可增强钙信号和角质形成细胞分化，为相关疾病研究提供新思路。

　　在皮肤的世界里，有一种神秘的 “工匠”—— 角质形成细胞，它的正常工作对于皮肤的健康至关重要。而类固醇硫酸酯酶（STS），则像是一位掌控 “工匠” 的幕后指挥者。STS 是一种存在于内质网的关键酶，能将类固醇硫酸盐转化为有生物活性的形式。在皮肤组织中，它主要分布于表皮。一旦 STS 出现异常，就可能引发一系列皮肤问题。比如 X 连锁鱼鳞病（XLI），这是一种先天性疾病，患者的皮肤会出现异常角化，布满大而黑褐色的鳞屑斑块，角质层也会增厚。目前，虽然知道 STS 缺乏与 XLI 有关，但具体的角化机制却尚未完全明确。

为了揭开这个神秘的面纱，来自韩国崇实大学（Chung-Ang University）药学院和代谢受体组研究中心的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，这一研究为理解 STS 缺乏相关皮肤疾病的发病机制带来了新的曙光。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：一是构建了 STS 基因敲除（KO）和转基因（TG）小鼠模型，为研究提供了生物样本；二是运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，全面分析基因表达情况；三是通过定量逆转录 PCR（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting analysis）和免疫荧光（Immunofluorescence）等实验，对相关基因和蛋白的表达进行检测和分析。

研究结果如下：

1. STS 缺乏增强小鼠皮肤钙信号：通过对 STS KO 和 TG 小鼠皮肤进行 RNA-seq 分析，发现与正常小鼠相比，STS KO 小鼠中与酪氨酸磷酸化、酪氨酸激酶活性、角化、钙信号和角质形成细胞分化相关的基因显著上调，而这些基因在 STS TG 小鼠中则明显下调。进一步研究发现，STS KO 小鼠中钙相关基因、钙调蛋白、钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶、钙敏感受体（CasR）和钙结合蛋白的表达均增加。
2. STS 缺乏增加细胞内钙流入并上调 CasR 表达：利用共聚焦显微镜观察发现，STS 缺乏的细胞内钙含量更高，而 STS 过表达则会减少钙流入。同时，STS 缺乏的细胞在高钙培养基中培养时，钙流入更多，且对钙螯合剂 BAPTA-AM 的敏感性降低。此外，RNA-seq 分析和实验证实，STS 抑制会导致 CasR 表达上调。
3. STS 缺乏促进小鼠皮肤和培养的角质形成细胞早期分化：RNA-seq 数据显示，STS KO 小鼠中促进分化的基因如酪氨酸激酶活性和酪氨酸磷酸化相关基因上调，而酪氨酸磷酸酶活性相关基因下调。同时，角质形成细胞分化和角化相关基因也显著上调，PI3K 亚基表达增加。在细胞实验中，STS 缺乏的细胞表现出早期分化标记物如角蛋白 1 和角蛋白 10 的表达增加，且细胞周期在 G₀/G₁期停滞。
4. STS 缺乏的角质形成细胞对钙反应性增加，促进终末分化标记物表达：抑制 STS 活性可显著增加 HaCaT 细胞和小鼠原代角质形成细胞中 E-cadherin、involucrin 和 loricrin 等终末分化标记物的表达。钙处理后，STS 缺乏的细胞中这些标记物的表达增加更为显著，且对钙螯合剂的敏感性降低。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 STS 在调节钙信号和角质形成细胞分化中的关键作用。STS 缺乏会增加细胞内钙流入和信号传导，促进关键分化标记物的表达。这一发现为理解 XLI 等 STS 缺乏相关皮肤疾病的发病机制提供了重要线索，也为开发针对这些疾病的潜在治疗策略指明了方向，有望通过调节钙信号来改善相关皮肤疾病的症状。总之，该研究在皮肤疾病研究领域具有重要的理论和实践意义。