视交叉上核功能障碍如何引发焦虑抑郁？新机制揭示关键治疗靶点

《Translational Psychiatry》：Suprachiasmatic nucleus dysfunction induces anxiety- and depression-like behaviors via activating the BDNF-TrkB pathway of the striatum

为探究昼夜节律紊乱引发焦虑、抑郁样行为的机制，研究发现 SCN 功能障碍可经 BDNF-TrkB 通路致病，Bmal1基因或为新靶点。

　　在我们的身体里，有一个神奇的 “生物钟”，它掌控着我们日常的生理活动节奏，从睡眠、饮食到体温变化等。而视交叉上核（SCN），就像是这个 “生物钟” 的总指挥，位于下丘脑，负责调节身体的内部时钟。然而，当这个总指挥出了问题，会发生什么呢？近年来，越来越多的研究表明，昼夜节律紊乱与情绪障碍，尤其是焦虑和抑郁，有着紧密的联系。许多人在遭受焦虑或抑郁困扰时，常常伴随着睡眠问题，比如入睡困难、早醒等，这些都与昼夜节律异常息息相关。据统计，昼夜节律紊乱会使患焦虑和抑郁的风险提高 25 - 40%，还可能导致病情复发。虽然大量研究指出，删除某些昼夜节律基因会让人更容易患上焦虑和抑郁，但其中的具体原因，尤其是 SCN 在这一过程中所扮演的角色，还没有完全弄清楚。为了揭开这个谜团，南方医科大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了雄性 8 周龄的 C57BL/6 J 小鼠和 Bmal₁^flox/flox小鼠 。通过立体定位技术，对小鼠进行 SCN 损毁手术，制造昼夜节律紊乱模型；还向 Bmal₁^flox/flox小鼠的 SCN 注射 AAV2/5 - hSyn - Cre - GFP 腺相关病毒，构建 SCN 特异性 Bmal₁基因敲除（cKO）小鼠模型。运用顺行跨突触示踪（使用 AAV1 - hSyn - eGFP）和逆行示踪（注射霍乱毒素 B，CTB）技术，来探究 SCN 与纹状体（Str）之间的神经连接。借助行为学测试，如旷场实验（OFT）、高架十字迷宫实验（EPM）、蔗糖偏好实验（SPT）、悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST），评估小鼠的焦虑和抑郁样行为。利用实时定量聚合酶链反应（qRT - PCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blot）和免疫荧光染色等分子生物学技术，检测基因和蛋白的表达水平。

研究结果如下：

• SCN 与纹状体的神经连接激活：研究人员向 SCN 注射 AAV1 - hSyn - eGFP 病毒，发现纹状体神经元出现绿色荧光，表明 SCN 与纹状体之间存在神经连接；注射 CTB 进行逆行示踪，也进一步证实了这种双向的神经回路。对 C57BL/6 J 小鼠进行 SCN 损毁后，纹状体中 c - Fos 表达和荧光强度增加，说明 SCN 损伤可激活两者之间的神经连接。
• 昼夜节律紊乱的诱导：SCN 损毁和 Bmal₁基因敲除的小鼠，核心体温节律出现异常。正常小鼠在夜间体温会达到峰值，而实验小鼠体温波动紊乱，出现双峰或峰值不明显、振荡幅度降低的情况，这表明 SCN 功能障碍会导致昼夜节律紊乱。
• 焦虑和抑郁样行为的出现：行为学测试显示，SCN 损毁小鼠在 OFT 中，在中心区域停留时间和进入次数减少；在 EPM 中，在开放臂停留时间和进入次数减少，在封闭臂停留时间增加；在 SPT 中，蔗糖偏好率降低；在 TST 和 FST 中，不动时间延长。Bmal₁基因敲除的 cKO 小鼠也出现类似的行为变化，这些都表明 SCN 功能障碍会引发小鼠的焦虑和抑郁样行为。
• 昼夜节律基因表达的改变：qRT - PCR 检测发现，SCN 损毁组和 cKO 组小鼠纹状体中，Bmal₁、Clock 等昼夜节律基因的振荡幅度和总 mRNA 水平发生显著变化。如 SCN 损毁组 Bmal₁、Clock、Cry₁和 Cry₂振荡幅度下降，Per₁和 Per₂振荡幅度上升；cKO 组 Bmal₁和 Clock 振荡幅度下降，Per₁和 Per₂振荡幅度上升 。这说明 SCN 功能障碍对纹状体中昼夜节律基因的表达有显著影响。
• BDNF - TrkB 通路的上调：研究发现，SCN 损毁组和 cKO 组小鼠纹状体中 BDNF 的 mRNA 水平和振荡幅度显著增加，关键蛋白 BDNF、TrkB、p - CREB 和 p - ERK1/2 的表达也上调。这表明 SCN 功能障碍会导致纹状体中 BDNF - TrkB 通路的上调。
• TrkB 受体拮抗剂的作用：给 SCN 损毁和 cKO 小鼠纹状体内注射 TrkB 受体拮抗剂 ANA - 12 后，小鼠的焦虑和抑郁样行为得到明显改善。在 OFT、EPM、SPT、TST 和 FST 等实验中，各项行为指标均接近正常小鼠水平。同时，ANA - 12 能下调纹状体中 BDNF - TrkB 信号，降低 BDNF 的 mRNA 水平和相关蛋白的表达。这说明 SCN 功能障碍可能通过激活 BDNF - TrkB 信号通路促进焦虑和抑郁样行为，而 ANA - 12 可抑制该通路，缓解这些行为。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 SCN 功能障碍影响焦虑和抑郁的潜在机制。SCN 作为昼夜节律的主时钟，其完整性对维持正常的昼夜节律至关重要。SCN 损伤会破坏与纹状体之间的神经连接，影响昼夜节律基因的表达，进而上调 BDNF - TrkB 通路，引发焦虑和抑郁样行为。Bmal₁基因在这一过程中起着关键作用，它参与调节 SCN 功能，影响纹状体中昼夜节律蛋白和 BDNF 的表达。研究结果为理解昼夜节律紊乱与情绪障碍之间的关系提供了新的视角，也为治疗焦虑和抑郁等情绪障碍提供了潜在的新靶点，即 Bmal₁基因。不过，该研究也存在一些局限性，比如观察时间仅为 24 小时，未探究 SCN 与纹状体连接的功能动态，且实验仅使用了雄性小鼠，未来还需要进一步深入研究，以完善对这一复杂机制的理解。