抑制 11β- 羟化类固醇脱氢酶 1 有望治疗肺纤维化：打破困境的新希望

《Cell Death & Disease》：Inhibition of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 alleviates pulmonary fibrosis through inhibition of endothelial-to-mesenchymal transition and M2 macrophage polarization by upregulating heme oxygenase-1

研究人员针对肺纤维化开展研究，发现 11βHSD1 抑制剂 J2H-1702 可缓解肺纤维化，意义重大。

　　肺纤维化（Pulmonary Fibrosis，PF）是一种严重且令人头疼的肺部疾病，当肺组织受损并形成瘢痕时就会发病，患者的预后情况很差，平均生存时间仅约 3.8 年。目前，针对 PF 的病理发展机制尚未完全明确，虽然有吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化药物，但它们只能部分延缓疾病进展，无法彻底治愈。在这样的困境下，科研人员积极探索新的治疗方案，为患者带来希望。

韩国巴斯德研究所（Institut Pasteur Korea）等机构的研究人员开展了一项关于 PF 治疗的研究。他们发现，11β- 羟化类固醇脱氢酶 1（11βHSD1）的特异性抑制剂 J2H-1702 在治疗 PF 方面展现出巨大潜力。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为肺纤维化的治疗开辟了新的方向。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养多种细胞系构建多细胞肺球（Multicellular Lung Spheroids，MCLSs）模型模拟肺纤维化环境，利用免疫细胞化学、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术检测细胞相关蛋白表达，采用 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化。动物实验上，建立博来霉素诱导的特发性肺纤维化小鼠模型和辐射诱导的肺纤维化（Radiation-induced Pulmonary Fibrosis，RIPF）小鼠模型，通过微计算机断层扫描（Micro-CT）观察肺部结构变化，借助苏木精 - 伊红染色（H&E 染色）和 Masson 三色染色评估肺纤维化程度 。

研究结果主要如下：

1. J2H-1702 减少 MCLSs 中的内皮 - 间质转化（EndMT）：研究人员构建多种 MCLS 模型，用 J2H-1702 处理后发现，MCLSs 尺寸显著增加，内皮标记物 CD31 和 VE - 钙粘蛋白表达恢复，间质标记物 N - 钙粘蛋白、Snail 和 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达受抑制。细胞表型实验表明，J2H-1702 能减弱博来霉素或转化生长因子 -β1（TGF-β1）诱导的 α-SMA 纤维积累，降低 EndMT 标记物表达，抑制 ECs 中的 EndMT 过程。
2. J2H-1702 增加发生 EndMT 的 MCLSs 中血红素加氧酶 1（HO-1）的表达：RNA-seq 分析显示，J2H-1702 下调了与成纤维细胞生长因子受体、PI3K/Epiregulin、IL-1 通路等相关基因表达，同时上调了 HO-1 的表达。RT-PCR 实验进一步验证了这一结果，且 J2H-1702 还能促进 Nrf2 核转位诱导 HO-1 表达，11βHSD1 过表达则抑制 HO-1 表达。
3. J2H-1702 减轻纤维化环境中活性氧（ROS）诱导的 DNA 损伤：在博来霉素处理的细胞中，J2H-1702 显著减少 ROS 积累，抑制 H?O?暴露后的 ROS 积累，降低 DNA 损伤标记物 γH2AX 的表达，减轻 ROS 诱导的内皮应激。
4. J2H-1702 通过抑制 IL-1β 控制巨噬细胞极化：研究发现 THP-1 细胞高表达 11βHSD1，J2H-1702 能加速 THP-1 细胞中 HO-1 产生，促进 Nrf2 核转位。同时，J2H-1702 上调 M2 巨噬细胞标记物精氨酸酶 1（Arginase 1）的表达，抑制促炎细胞因子 IL-1β，调控巨噬细胞向具有抗炎作用的 M2 型极化。
5. J2H-1702 缓解博来霉素诱导的 PF 模型中的纤维化：在博来霉素诱导的 PF 小鼠模型中，J2H-1702 或尼达尼布单独治疗均能减轻纤维化，联合治疗效果更佳，显著减少肺部炎症渗出和胶原沉积，降低 Ashcroft 评分。
6. J2H-1702 显著提高尼达尼布在辐射诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化疗效：在 RIPF 小鼠模型中，J2H-1702 和尼达尼布单独治疗对肺炎症效果不佳，但联合治疗展现出明显的抗纤维化作用，有效抑制肺部纤维化区域扩张，减少胶原沉积，降低 Ashcroft 评分。

综合研究结果与讨论，J2H-1702 通过抑制 11βHSD1，调控 Nrf2/HO-1 通路，抑制 EndMT 和 M2 巨噬细胞极化，减轻氧化应激和炎症反应，缓解肺纤维化。在两种小鼠模型中，J2H-1702 单独使用或与尼达尼布联合使用都展现出良好的治疗效果。这一研究为肺纤维化的治疗提供了新的潜在药物 J2H-1702，也为后续开发更有效的联合治疗方案提供了理论依据和实验支持，对推动肺纤维化临床治疗的发展具有重要意义。