先天性膈疝新生儿循环中内皮素 - 1 升高：关乎 ECMO 使用与死亡风险的关键指标

《Respiratory Research》：Increased circulating Endothelin-1 is a risk factor for ECMO use and mortality in neonates with congenital diaphragmatic hernia: a prospective observational study

为探究 ET-1 与先天性膈疝（CDH）新生儿临床结局关系，研究发现 ET-1 升高与 ECMO 使用及死亡率相关。

　　先天性膈疝（Congenital Diaphragmatic Hernia，CDH）是一种较为罕见的新生儿疾病，每 10000 例活产婴儿中约有 2.3 例发病。这种疾病的发病机制尚未完全明确，普遍认为是遗传和环境等多种因素共同作用的结果。患有 CDH 的新生儿，其膈肌存在缺损，导致腹腔器官移位至胸腔，压迫肺部，阻碍肺的正常发育。目前，CDH 的治疗手段不断发展，但患儿通常需要入住新生儿重症监护病房（Neonatal Intensive Care Unit，NICU），且 CDH 仍是新生儿因呼吸衰竭而需要接受体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）治疗的主要病因，其死亡率约为 25%-40%。

内皮素 - 1（Endothelin-1，ET-1）作为一种血管活性肽，在调节血管张力方面发挥着重要作用。它可以与内皮素受体 A（Endothelin receptor type A，ET_A）和内皮素受体 B（Endothelin receptor type B，ET_B）结合，前者会导致血管收缩，后者则促进血管舒张。此前研究发现，患有肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）的新生儿 ET-1 水平有所升高，尤其是 CDH 新生儿，其血浆 ET-1 水平升高与出生后几周内的不良预后有关。然而，ET-1 水平与临床结局之间的具体关系仍不明确。

为了深入探究这一问题，德国波恩大学儿童医院新生儿科和儿科重症监护室等机构的研究人员开展了一项前瞻性单中心研究。该研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上。

研究人员从 2014 年至 2022 年选取了 107 例 CDH 新生儿作为研究对象，这些新生儿最初参与了 “先天性膈疝新生儿结局预测生物标志物”（BIOPTIC）研究。研究过程中，在新生儿出生时（0 h）、出生后 6 h 和 48 h 采集血样，检测 ET-1 水平。同时，以是否需要 ECMO 治疗和死亡率作为主要和次要临床终点。研究人员运用了超声心动图评估心脏功能和 PH 严重程度，还通过统计分析，包括受试者工作特征曲线（ROC）分析和多变量逻辑回归等方法，来确定 ET-1 水平的预测价值。

研究结果显示，在这 107 例 CDH 新生儿中，41 例（38.3%）需要 ECMO 治疗，总体死亡率为 19.6%。在 0 h 和 48 h 时，较高的 ET-1 水平与需要 ECMO 治疗（p=0.028 和 p<0.001）以及死亡率（p=0.016 和 p<0.001）显著相关。ET-1 高水平组的 ECMO 使用率（63.2%）和死亡率（42.1%）明显高于 ET-1 低水平组（分别为 15.4% 和 0%）。此外，升高的 ET-1 水平还与更严重的疾病特征相关，如严重的 PH 和双心室功能障碍。

通过 ROC 分析可知，在预测是否需要 ECMO 治疗方面，0 h、6 h 和 48 h 时 ET-1 水平的曲线下面积（AUC）分别为 0.641（95% 置信区间 0.505 - 0.777，p=0.043）、0.557（95% 置信区间 0.424 - 0.691，p=0.399）和 0.814（95% 置信区间 0.710 - 0.917，p<0.001）；在预测生存方面，这三个时间点的 AUC 分别为 0.712（95% 置信区间 0.568 - 0.855，p=0.004）、0.645（95% 置信区间 0.483 - 0.807，p=0.079）和 0.835（95% 置信区间 0.714 - 0.955，p<0.001）。由此可见，48 h 时 ET-1 水平的预测价值最高。

在多变量分析中，ECMO 的使用与缺损大小、胸腔内肝脏位置和 PH 严重程度显著相关，而 ET-1 高水平并非独立与需要 ECMO 治疗相关。不过，Cox 回归分析表明，ET-1 高水平在单变量分析中与死亡率显著相关。

在后续的超声心动图随访中，研究人员发现，ET-1 高水平组的 PH 严重程度更高。同时，ET-1 高水平组使用波生坦（一种 ET-1 受体拮抗剂）治疗的比例更高，且使用波生坦治疗的患者 PH 改善情况更明显。

这项研究首次对 CDH 新生儿出生后 48 h 内的 ET-1 水平进行了系列研究，证实了 ET-1 水平升高与更差的临床结局相关，尤其是与 PH 的关联更为密切，其预测价值甚至超过了对死亡率和 ECMO 需求的预测。这一发现突出了 ET-1 作为 CDH 新生儿预后生物标志物和治疗靶点的潜力。通过根据 ET-1 水平调整肺血管扩张剂的使用，临床医生有望优化治疗策略，为 CDH 新生儿的治疗带来新的思路和方法。但研究也存在一些局限性，例如采血方式、临床管理的变化、对其他病理生理因素影响的理解不足等，这些都需要未来进一步的研究加以完善。