双特异性抗体治疗血液肿瘤和实体瘤的研究进展：机制、疗效与挑战

《Die Onkologie》：Bispezifische Antik?rper in der Therapie h?matologischer Neoplasien und solider Tumoren

为探究双特异性抗体（BsAb）治疗肿瘤的机制及效果，研究人员开展相关研究，发现其疗效可观但面临挑战。

　　在肿瘤治疗的漫长征程中，传统的细胞毒性化疗就像是拿着 “钝器” 在与狡猾的癌细胞战斗，虽然能起到一定作用，但在杀伤癌细胞的同时，也常常 “误伤” 正常细胞，带来诸多副作用。随着医学科技的发展，免疫疗法崭露头角，就如同为医生们提供了更为精准的 “武器”，其中双特异性抗体（BsAb）更是备受瞩目。然而，在 BsAb 的应用之路上，却布满了荆棘。目前，人们对其耐药机制的了解还不够深入，新出现的副作用也给临床治疗带来了巨大挑战，而且 BsAb 与其他肿瘤治疗方法的最佳使用顺序也尚未明确。在这样的背景下，来自德国维尔茨堡大学附属医院（Universit?tsklinikum Würzburg）临床血液学和肿瘤学内科 II 的研究人员 Xiang Zhou、Johannes M. Waldschmidt、Hermann Einsele 展开了深入研究，他们的成果发表在《Die Onkologie》上，这一研究为肿瘤治疗领域带来了新的曙光。

研究人员主要采用了临床研究和生物标志物分析等技术方法。他们收集了众多癌症患者的样本，开展多中心、多阶段的临床试验，获取了大量临床数据；同时，运用生物标志物分析技术，深入探究患者体内细胞和分子层面的变化，为揭示 BsAb 治疗肿瘤的机制提供了有力依据。

双特异性抗体的作用机制
双特异性抗体（BsAb）与只能结合一种抗原的单克隆抗体不同，它可以同时靶向两种不同抗原。其中，双靶向 BsAb 能够识别肿瘤细胞上的两种不同抗原，进而阻断两个免疫检查点（ICP）和（或）两条信号通路；而双特异性 T 细胞衔接器（TCE）则致力于将内源性 T 细胞与肿瘤细胞连接起来。它们通过形成免疫突触，激活 T 细胞，使其释放细胞毒性细胞因子，从而精准地消灭肿瘤细胞。而且，BsAb 还有助于预防适应性耐药，这就好比给肿瘤细胞的耐药之路设置了重重障碍。

临床数据

1. 血液肿瘤
   • 急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）：Blinatumomab 作为首个获批用于治疗复发 / 难治性（R/R）B-ALL 的 CD3×CD19 BsAb，表现十分亮眼。在一项 III 期研究中，它使患者的缓解持续时间（DOR）显著延长，完全缓解率（CR）大幅提高。基于这些数据，Blinatumomab 获批用于治疗 R/R-B-ALL 以及微小残留病（MRD）阳性的 B-ALL。
   • B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）：CD20 是 B-NHL 治疗中常用的靶点。Glofitamab 和 Epcoritamab 等 CD20×CD3 TCE 已获批用于治疗经过至少 2 线治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，Mosunetuzumab 在治疗 R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）时，CR 率高达 60%，也因此获批用于 FL 的三线治疗。
   • 多发性骨髓瘤（MM）：针对 MM 的 BsAb 治疗主要以浆细胞标志物为靶点。如 Teclistamab 治疗经 3 线及以上治疗的 MM 患者，总缓解率（ORR）达 63.0%，无进展生存期（PFS）为 11.4 个月；Elranatamab 的 ORR 为 63.6%，中位 PFS 为 11.8 个月；Talquetamab 的 ORR 更是高达 74.0% 。
   
   
2. 实体瘤
   • 葡萄膜黑色素瘤：Tebentafusp 是一种针对 CD3 和糖蛋白 100（gp100）的单克隆 T 细胞受体（mTCR），在治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤时，展现出良好的疗效，使患者的总生存期（OS）得到显著延长，因此获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。
   • 小细胞肺癌（SCLC）：Tarlatamab 作为 CD3×DLL3 BsAb，在治疗经铂类化疗后疾病进展的晚期 SCLC 患者时，ORR 为 40.0%，OS 为 14.3 个月，已获得 FDA 的加速批准。
   • 非小细胞肺癌（NSCLC）：Amivantamab 靶向 EGFR^ex20ins和 MET，在治疗 EGFR^Exon20ins阳性的 NSCLC 患者时，ORR 为 40.0%，OS 为 22.8 个月，获得了 FDA 的加速批准和 EMA 的有条件上市许可。
   • 宫颈癌：Cadonilimab 是一种 PD-1×CTLA4 双特异性抗体，在治疗复发 / 转移性宫颈癌时，ORR 为 33.0%，OS 为 17.5 个月。而且，在一线化疗中加入 Cadonilimab，可显著改善患者的 PFS 和 OS，目前已在中国获批用于复发 / 转移性宫颈癌的二线治疗。
   
   

双特异性抗体治疗的毒性

1. 细胞因子释放综合征（CRS）：CRS 是由于免疫细胞被过度、快速激活，导致循环促炎细胞因子如白细胞介素 - 6（IL-6）、干扰素 -γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等过度分泌引起的。其临床表现包括发热、缺氧、低血压以及肝肾功能障碍、凝血功能异常和心力衰竭等器官损伤。不过，高级别 CRS（≥3 级）在 BsAb 治疗中较为罕见（<5%） 。
2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：ICANS 是 BsAb 治疗中一种严重的神经毒性反应。虽然它常与 CRS 同时出现，但被视为一种具有独特症状和病理生理学的独立病症。其临床症状表现多样，包括警觉性下降、谵妄、失语、幻觉和癫痫发作倾向等 。
3. 感染：BsAb 治疗可能会引发机会性感染，尤其是在血液肿瘤患者中。感染类型多种多样，如呼吸道感染、导管相关感染等。革兰氏阴性菌感染较为常见，真菌感染（如曲霉菌感染）和罕见病毒感染（如巨细胞病毒感染）也时有发生 。

耐药机制

1. 抗原表达缺失：肿瘤细胞失去目标抗原的表达是导致对 BsAb 耐药的一个重要原因。例如，高达 25% 接受 Blinatumomab 治疗后病情进展的 B-ALL 患者会出现 CD19 缺失；部分接受 Glofitamab 治疗的侵袭性 R/R-B-NHL 患者在复发时，CD20 缺失的发生率高达 59% 。
2. 内源性 T 细胞特性：患者内源性 T 细胞的一些特性也与对 BsAb 的耐药性相关。比如，MM 患者中，较低的 CD4/CD8 比率、较少的幼稚 T 细胞和记忆 T 细胞频率、较多的免疫抑制调节性 T 细胞（Tregs）以及表达 PD-1、CTLA4 等的耗竭 T 细胞，都与对 Teclistamab 或 Talquetamab 的耐药有关 。
3. 肿瘤与免疫细胞的相互作用：肿瘤与免疫细胞之间的相互作用以及肿瘤免疫微环境也可能导致对 BsAb 的耐药。在 MM 中，CLEC9A 阳性树突状细胞（CLEC9A⁺-DC）的缺失可能会导致肿瘤浸润 T 细胞缺乏，从而使患者对 TCE 的反应持续时间较短 。

综上所述，双特异性抗体在众多肿瘤疾病的治疗中展现出了令人期待的疗效，且副作用相对可控。目前，已有多种 BsAb 获批用于治疗血液肿瘤和部分实体瘤。然而，其在更多实体瘤治疗领域的发展仍面临挑战。随着对耐药机制理解的不断深入，有望进一步优化 BsAb 的治疗效果，为肿瘤患者带来更多的希望和福音。未来，还需要更多的研究来探索 BsAb 与其他治疗方法的最佳联合方案，以及如何更好地克服耐药问题，让这一精准的 “抗癌武器” 发挥出更大的威力。**<