多骨髓瘤中阿霉素 PK/PD 建模：迈向计算机模拟试验

《Biology Direct》：Doxorubicin PK/PD modeling in multiple myeloma: towards in silico trials

为优化多骨髓瘤（MM）中阿霉素（DOXO）治疗方案，研究构建 PK/PD 模型，可模拟多种方案，助力疗法优化。

　　在血液癌症的大家族里，多骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是较为常见的一员，它如同一个狡猾的 “敌人”，虽可治疗却难以被彻底消灭。在全球范围内，它在血液系统恶性肿瘤中占比 13 - 33%，每年每 10 万人中约有 4 人会被它 “盯上”，患者 5 年生存率仅约 50%。治疗 MM 通常需要多种化疗药物联合 “作战”，其中阿霉素（Doxorubicin，DOXO）是常用且有效的 “武器” 之一。然而，DOXO 在发挥抗癌作用的同时，也可能带来严重的副作用。如何优化它的治疗方案，在提高疗效的同时减少副作用，成为了医学研究中的一个重要难题。

为了解决这个难题，来自意大利帕多瓦大学信息工程系、阿维亚诺国家癌症研究所等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于多骨髓瘤中阿霉素药代动力学和药效学（Pharmacokinetics and Pharmacodynamics，PK/PD）建模的研究。最终，他们成功构建了一个具有透明机制结构的 PK/PD 模拟环境，该研究成果发表在《Biology Direct》上，为多骨髓瘤治疗方案的优化带来了新的希望。

研究人员开展这项研究时，主要运用了以下关键技术方法：一是体外实验技术，在阿维亚诺国家癌症研究所对 MM1R 细胞进行培养，并给予不同剂量 DOXO 处理，观察细胞活力和生长情况；二是数据处理技术，借助 MATLAB R2022a 软件对实验数据进行处理，排除异常值后计算均值和标准差；三是建模技术，构建由 PK 和 PD 两个子模型组成的 DOXO PK/PD 模型，通过非线性最小二乘法等方法对模型参数进行估计 。

研究结果主要如下：

• 模型拟合与参数估计：通过对实验数据的拟合，得到了一系列模型参数。这些参数估计精确，变异系数（CV）较低，并且对数据的轻微变化具有稳健性，从自举重采样操作得到的狭窄置信区间就可以证明这一点。例如，增殖参数 k_p和 θ 的估计值合理，与 MM1R 细胞的相关信息相符；药物作用相关参数 K_dmax、X_BHS也可靠，能够正确反映药物对细胞生长的抑制或延迟作用；衰减项 γ 则使得模型可以模拟低 DOXO 处理（≤50 nM）后细胞数量的重新增长。
• 模型验证：研究人员用部分数据集对模型进行拟合，然后用得到的参数去预测未参与模型拟合的数据趋势。结果显示，无论是用完整数据集还是简化数据集估计的参数，都能准确预测未见过的数据。这表明该模型具有良好的稳健性，可以用于模拟未用于模型识别的治疗方案。
• PK/PD 模拟：利用构建好的 PK/PD 模型，研究人员模拟了不同 DOXO 治疗方案。例如，模拟了从 100,000 个细胞开始，先进行 50 h 的细胞自由增殖，然后分别给予不同的 DOXO 治疗方案。结果发现，4 次 50 nM DOXO 脉冲给药方案能使 DNA 结合 DOXO 水平长时间维持在阈值以上，肿瘤细胞减少效果最佳；而单次 200 nM DOXO 给药方案效果最差，细胞再生明显，且副作用风险最高。

在研究结论和讨论部分，该研究构建的 PK/PD 模型为多骨髓瘤治疗提供了一个有力工具。它将特定的 DOXO 治疗方案与培养孔中活细胞数量联系起来，模型的白箱性质使其更易解释，其机制本质也确保了模拟结果符合生理约束。虽然研究存在一些局限性，比如缺乏长时间的 PK 实验，未收集基因组数据，细胞群体异质性未充分考虑，模型未考虑营养物质可用性等，但整体而言，该研究是多骨髓瘤治疗研究中的重要一步。计算机模拟试验有望加速药理研究，推动新治疗方案的快速发展，为多骨髓瘤患者带来更多治愈的希望。