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外泌体在肺癌治疗中展现多方面潜力，有望革新肺癌诊疗。（NSCLC、SCLC、TME 等）
# 外泌体：肺癌诊疗的新希望
肺癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高发病率和死亡率一直是医学领域的重大挑战。传统治疗手段如化疗、手术等，存在成本高、副作用大、预后不佳等问题。近年来，外泌体在肺癌研究中备受关注，它在肺癌的发展、诊断、治疗及预后方面展现出巨大潜力，有望为肺癌治疗带来新的突破。
外泌体的生成及其在肺癌病理中的作用
外泌体是直径 30 - 150nm 的脂质双层囊泡，源自晚期内体，包含蛋白质、核酸（DNA、mRNA、miRNA、非编码 RNA）和脂质等多种生物分子 。其生成遵循 ESCRT 依赖机制，涉及四个蛋白质复合物（ESCRT - 0 至 - 3）和 Vps4，多泡体与质膜融合后释放外泌体。外泌体通过受体 - 配体相互作用、与细胞膜融合、内吞作用这三种机制介导细胞间通讯，在细胞间信号传导中发挥着多样的功能。
在肺癌病理进程中，外泌体起着关键作用。它可促进肿瘤生长、转移、免疫逃逸以及放化疗耐药 。例如，外泌体中的 miR - 96 通过靶向 LMO7 促进细胞增殖；miR - 193A - 3p、miR - 210 - 3p 和 miR - 5100 源自缺氧的骨髓间充质干细胞（BMSCs），通过激活 STAT3 诱导的上皮 - 间质转化（EMT）增强肺癌转移；癌细胞外泌体中的 circSATB2 可促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的增殖和侵袭 。此外，外泌体还能影响肿瘤微环境（TME）中的血管生成。它通过传递生长因子和血管生成素，调节内皮细胞迁移、表型变化和血管萌芽 。缺氧诱导的外泌体 miR23A 通过靶向脯氨酰羟化酶 PHD1 和 PHD2，增强血管通透性，促进肺癌血管化；A549 细胞来源的外泌体分选蛋白 Sortilin 在肺癌内皮细胞激活和迁移中发挥关键作用，推动血管生成 。
TME 是一个复杂的系统，包含免疫细胞、血管、细胞外基质、成纤维细胞、淋巴细胞和骨髓来源的炎症细胞等，外泌体对其有着重要影响。外泌体调节成纤维细胞和免疫细胞的行为，支持肿瘤生长，并介导 TME 内的代谢重编程 。同时，外泌体中含有免疫刺激和免疫抑制因子，可调节 TME 中的免疫反应。NSCLC 来源的外泌体可通过抑制 T 细胞激活、诱导调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞、损害自然杀伤（NK）和 CD8+ T 细胞功能等方式逃避免疫检测 。
外泌体：肺癌治疗的多面手
外泌体作为肺癌诊断和预后的生物标志物
寻找有效的肺癌早期筛查方法对肺癌的诊断和治疗意义重大。目前的主要筛查方法如胸部 X 光、低剂量 CT、痰脱落细胞学、支气管镜检查和肺活检等，在临床应用中都存在一定的局限性 。外泌体作为体液活检的关键组成部分，具有诸多优势。它能有效反映其来源细胞的特征，携带的蛋白质和核酸与肿瘤细胞相似，且具有可重复性和低成本的特点 。外泌体稳定的脂质双层使其在生理条件下能够循环，可在恶劣的 TME 中保持稳定，便于长期储存用于检测。此外，外泌体取样创伤小、容易获取，还能进行动态监测，使其成为极具潜力的肺癌诊断标志物 。
研究表明，源自体液的外泌体蛋白质和核酸具有作为肺癌生物标志物的强大潜力。例如，研究人员从 SCLC 患者和健康个体的血清中分离外泌体，鉴定出一组包含 miR - 200b - 3p、miR - 3124 - 5p 和 miR - 92b - 5p 的血清外泌体 miRNA，可作为 SCLC 的诊断和预后标志物 。从 NSCLC 患者和健康人的血浆中分离的外泌体也可作为生物标志物，实现无创、可重复的检测 。一些外泌体 miRNA，如 miR - 200b，与 PD - L1 表达相关，可能作为 PD - L1 表达的生物标志物和免疫治疗疗效的预测指标 。除了 miRNA，circRNA 在肺癌诊断中也发挥着重要作用。缺氧诱导的外泌体 circPLEKHM1 可通过将巨噬细胞极化为 M2 型，驱动 NSCLC 转移，凸显其作为肺癌转移预后生物标志物和治疗靶点的重要性 。然而，外泌体在临床应用中的推广还依赖于其丰度、分离技术和纯度，外泌体分离技术的进步对提高其临床应用价值至关重要 。
外泌体作为肺癌治疗的纳米疗法
外泌体因其生物相容性和免疫惰性，在治疗应用中前景广阔。研究发现，靶向肿瘤外泌体分泌或产生相关的信号通路，可有效抑制外泌体释放，从而降低致癌作用 。外泌体可分为肿瘤细胞来源的外泌体（TDEs）、基质细胞来源的外泌体（SDEs）和植物来源的外泌体（PDEs），它们都在肺癌治疗中展现出治疗潜力。
TDEs 能够传递调节信号，调节细胞行为，在癌症治疗中具有多种功能 。例如，含有 CAR 的外泌体可表达高水平的细胞毒性分子，作为肿瘤攻击者，降低毒性风险，有望成为 “现成” 的治疗方法 。3LL 肿瘤细胞经 CD40L 基因修饰后产生的外泌体可增强抗原呈递和免疫原性，发挥强大的抗肿瘤作用 。肿瘤细胞外泌体中的 miR - 29a - 3p 可下调 I 型胶原蛋白表达，抑制肺癌转移 。不过，TDEs 也存在一些问题，它可介导癌细胞间耐药相关分子的转移，导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性 。
SDEs 同样在肺癌治疗中发挥着重要作用。BMSCs 来源的外泌体可通过上调 miR - 193a 和下调 LRRc1，抑制 NSCLC 细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡 。间质来源外泌体中 let - 7 的增强表达对 NSCLC 治疗有益 。人脐带来源间充质干细胞（HUCMSCs）分泌的外泌体可携带 miR - 320a，通过 Sox4/Wnt/β - Catenin 轴抑制肺癌细胞生长 。这些研究结果凸显了间质外泌体在肺癌治疗中的双重作用，既影响 TME，又为治疗干预提供了潜在途径 。
越来越多的研究表明，PDEs 在肺癌治疗中也具有巨大潜力 。从生姜、柠檬、食用茶花、人参、葡萄柚等植物中提取的外泌体，可调节基因表达 。生姜来源的外泌体可通过降低促炎细胞因子，抑制早期肿瘤发生；柠檬来源的外泌体可抑制体内肿瘤发展；食用茶花来源的外泌体可增加细胞内活性氧（ROS）含量，诱导癌细胞凋亡，抑制其迁移和侵袭；人参来源的外泌体对肿瘤具有强靶向性和稳定性；葡萄来源的外泌体可抑制肿瘤生长 。目前，针对 PDEs 的临床试验正在进行中，以探索其在药物递送、癌症治疗等方面的应用，但尚未有临床证据支持其在肺癌治疗中的应用 。PDEs 具有天然丰富、粒径小、生物相容性高、稳定性强、生物半衰期长和组织穿透性好等优势，随着基因工程和纳米技术的发展，有望为癌症治疗带来新的突破 。
外泌体作为肺癌治疗的递送平台
目前，用于肺癌治疗的许多药物递送系统，如聚合物、脂质体和干细胞等，在毒性、免疫原性和尺寸等方面存在一定的局限性 。相比之下，外泌体具有卓越的生物相容性、低免疫原性、低毒性、可生物降解性和强穿透能力 。外泌体膜上存在的同种特异性黏附分子，使其具有更好的同源靶向性、循环稳定性和与细胞膜直接融合的能力，成为极具前景的药物运输载体 。
实验证明，外泌体能够携带化学药物、核酸药物和植物提取物等多种物质，可通过主动（超声、电刺激或冻融循环）或被动（共孵育法）的方式进行装载，并应用于多种疾病的药物递送系统 。
在化学药物递送方面，外泌体在递送紫杉醇（PTX）、阿霉素（DOX）和吉西他滨（GEM）等化疗药物治疗肺癌时表现出显著潜力，可有效提高化疗药物对肿瘤生长的抑制作用和靶向肿瘤部位的选择性 。例如，Li 等人将 GEM 装载到胰腺癌细胞来源的外泌体中，显著提高了 GEM 的细胞毒性，抑制了肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠的生存期，且对正常组织损伤较小 。Zheng 等人提出通过气溶胶吸入 PTX 负载的 CAR - Exos 原位靶向肺癌的治疗策略，该方法比游离 PTX 具有更好的抗肿瘤效果，减少了 PTX 化疗的不良反应 。此外，外泌体膜可通过多种创新方法进行修饰，以提高其治疗效果 。Tian 等人开发了融合 αv 整合素特异性 IRGD 肽的小鼠未成熟树突状细胞（ImDC）来源的外泌体，可将 DOX 特异性递送至肿瘤组织，有效抑制肿瘤生长且无明显毒性 。
在 miRNA 和 mRNA 递送方面，miRNA 和 mRNA 替代疗法已成为恶性肿瘤治疗的有前景的策略 。肿瘤细胞释放的含有 miRNA 和 mRNA 的外泌体可被受体细胞摄取，表明外泌体是一种天然的 RNA 药物递送系统 。Cheng 团队将 IL - 12 mRNA 装载到人类胚胎肾细胞（HEK）来源的外泌体中，通过吸入给药，在肺癌小鼠模型中促进了 IFNγ 介导的免疫激活、全身免疫和免疫记忆，成功抑制了肺癌并预防了肿瘤复发 。
外泌体在肺癌治疗中的临床应用
截至 2024 年 8 月，全球已有 89 项临床研究探索外泌体在癌症治疗中的应用，其中肺癌治疗相关的研究占 18 项，比例较高 。目前大多数正在进行的临床试验利用外泌体中的遗传信息进行肺癌早期筛查、预测治疗效果和预防复发 。例如，Gustave Roussy 和 Curie 研究所开展的肺癌免疫治疗方法，通过使用节拍式环磷酰胺（mCTX）抑制调节性 T 细胞（Treg），恢复 T 细胞和 NK 细胞的效应功能，再利用肿瘤抗原负载的树突状细胞来源的外泌体（Dex）激活特异性免疫反应，该研究已进入 II 期临床试验，凸显了外泌体在肺癌治疗中的巨大潜力 。
PDEs 的临床研究主要集中在其作为药物递送载体和治疗药物的潜力上 。虽然有临床试验探索将化疗药物包裹在葡萄和生姜来源的外泌体中用于癌症治疗，但目前尚无临床证据支持 PDEs 在肺癌治疗中的应用 。外泌体的临床应用面临着生产、储存和应用效率等方面的挑战，标准化的分离、纯化和质量控制行业协议对确保外泌体生产的一致性和可靠性至关重要，冷冻保存、冻干和喷雾干燥等保存技术对延长外泌体的保质期和维持其生物活性也至关重要 。此外，研究人员正致力于对外泌体表面进行修饰，以提高细胞摄取率和增强其治疗潜力 。
总结与展望
外泌体在肺癌治疗中展现出巨大的潜力。它携带的多种生物分子可影响细胞间通讯，调节细胞增殖、迁移、侵袭、转移和凋亡等关键生理过程 。通过液体活检，外泌体为肺癌的诊断和预后提供了重要的信息，为肺癌的监测和治疗带来了变革性的方法 。作为治疗药物和递送载体，外泌体具有血液循环时间长、生物相容性好、靶向能力强等优势，可提高药物疗效，降低毒性，克服耐药性 。特别是 PDEs，因其天然来源和组成，具有逃避免疫检测、提高生物利用度的特点，在肺癌治疗中具有可观的治疗潜力 。
然而，外泌体在肺癌治疗中的应用仍面临一些挑战。外泌体单独治疗肿瘤的能力有限，需要与其他治疗方法联合使用 。在生产方面，外泌体的规模化生产、货物定量和分析方法的标准化仍有待解决 。如何选择合适的外泌体用于肺癌治疗也尚无明确方法，存在多种不同观点 。未来，随着研究的不断深入，工程化外泌体有望作为靶向递送载体，与功能肽、小分子药物和新材料结合，提高其稳定性和靶向性，并与化疗、免疫治疗等其他方法联合，增强对肿瘤的治疗效果 。仿生或模拟外泌体的开发也将为基于外泌体的药物递送平台在临床阶段的应用提供新的思路 。总的来说，外泌体为肺癌治疗带来了新的希望，尽管面临挑战，但随着技术的进步和研究的深入，有望为肺癌患者带来更好的治疗效果和预后。
