神经干细胞特异性敲除 Atg7 可缓解慢性束缚应激诱导的海马功能障碍和神经元改变

为探究 NSC 池的保存能否缓解应激对海马神经元的影响，研究人员敲除 Atg7，发现可改善相关异常，意义重大。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，海马体就像一颗至关重要的 “星球”，它与我们的学习、记忆以及情绪调节紧密相连。然而，现代生活中的各种压力，就像宇宙中的 “暗物质”，不断侵蚀着海马体的正常功能。长期的心理压力会抑制成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis），这一过程的受损与许多应激相关的心理障碍息息相关。

此前研究发现，慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）会引发成年海马神经干细胞（neural stem cells，NSCs）的自噬性死亡，而 NSC 特异性敲除 Atg₇能阻止 NSCs 死亡。但 NSC 池的保存是否能缓解海马神经元的改变尚不明确。为了解开这个谜团，来自大邱庆北科学技术院（Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology，DGIST）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Brain》上，为我们理解压力与海马体之间的关系带来了新的曙光。

研究人员主要采用了基因敲除技术和行为学实验方法。通过将他莫昔芬（tamoxifen，TAM）诱导的 Cre-ERT2 与巢蛋白（Nestin）基因启动子和杂合 Atg₇ floxed（fl/+）小鼠杂交，构建了 Atg₇^NSC cKO 小鼠模型。同时，设置了仅注射 TAM 的 Nestin-Cre/ERT2 小鼠作为对照组（Ctrl）。利用 Y 迷宫测试、旷场实验（open field test，OFT）、强迫游泳测试（forced swimming test，FST）和蔗糖偏好测试（sucrose preference test，SPT）等行为学实验，评估小鼠的认知能力和情绪状态。此外，通过高尔基染色（Golgi-cox staining）观察神经元的形态变化，检测 c-Fos 表达来反映神经元的活动情况。

研究结果表明，CRS 导致小鼠体重下降，同时使对照组小鼠的总 NSCs（SOX2⁺）和增殖性 NSCs（SOX2⁺ KI67⁺）数量减少，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠的 NSC 数量保持完整，这说明敲除 Atg₇可防止 CRS 后 NSCs 死亡。在行为学测试中，CRS 使对照组小鼠出现工作记忆缺陷（Y 迷宫实验中手臂交替减少）、焦虑样行为增加（OFT 中在中心区域停留时间减少）和抑郁样行为（FST 中不动时间增加、SPT 中蔗糖偏好降低），但这些行为表型在 Atg₇^NSC cKO 小鼠中得到有效预防，表明预防 CRS 诱导的 NSCs 自噬性死亡可减轻认知缺陷和情绪失调。

进一步研究发现，CRS 使对照组小鼠 CA3 区神经元的树突棘密度显著降低，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠未出现这种萎缩现象。同时，CRS 导致对照组小鼠齿状回颗粒细胞层（granule cell layer，GCL）中 c-Fos⁺神经元数量大幅增加，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠中则没有明显变化。这表明抑制 NSCs 中的自噬不仅能保护 NSC 池免受 CRS 的影响，还能减轻 CRS 引起的海马神经元过度激活和结构改变。

研究结论指出，在 CRS 期间维持 NSCs 可通过不依赖神经发生的方式直接调节海马功能，使海马神经元功能保持完整。这一发现揭示了 NSCs 在应对压力时对海马体的重要保护作用，为治疗应激相关的神经系统疾病提供了新的潜在靶点和理论依据，有助于开发更有效的治疗策略，改善患者的生活质量。

总之，这项研究深入探讨了压力、NSCs 和海马体之间的关系，为我们理解大脑在应激状态下的变化提供了重要线索，也为未来的研究和治疗指明了方向。