基因组评估中育种值 “侵蚀” 现象探秘：长距离连锁不平衡的影响与应对策略

《Genetics Selection Evolution》：Erosion of estimated genomic breeding values with generations is due to long distance associations between markers and QTL

研究人员针对基因组评估预测育种值通胀问题，开展 GEBV “侵蚀” 研究，发现其与长距离 LD 有关并提出估算方法。

　　在现代动物育种领域，基因组评估（genomic evaluation）技术就像是一把神奇的 “筛子”，帮助育种者从众多候选个体中精准挑选出具有优良遗传特质的个体，极大地加速了遗传改良进程。这项技术主要基于单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）标记来估算育种值，原理是假定 SNP 与因果突变紧密连锁，能有效反映附近突变的效应。

然而，现实却给育种者们泼了一盆冷水。大量验证研究表明，在观察候选个体表型之前进行的基因组评估，常常出现预测育种值通胀的现象，即后期观察到的表型与早期预测值之间的回归系数小于 1。这意味着那些早期被预测为育种值极高的个体，后期实际表现往往不如预期；而原本被认为育种值低的个体，实际表现却可能超出预测。这种偏差严重影响了育种决策的准确性，导致育种资源的浪费，就像在黑暗中摸索前行，找不到正确的方向。

为了揭开这一现象背后的神秘面纱，来自法国巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）、法国国家农业食品与环境研究院（INRAE）等机构的研究人员 Didier Boichard、Sébastien Fritz 等人开展了深入研究，相关成果发表在《Genetics Selection Evolution》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究这一现象。首先，他们通过分解基因组育种值（Genomic Breeding Values，GEBV），计算每个数量性状基因座（Quantitative Trait Locus，QTL）对每个 SNP 效应的贡献，以此来分析长距离连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）的影响。具体来说，在不考虑固定效应和多基因效应时，利用 SNP - BLUP 模型（y = M s + e），推导出 QTL j 对 SNP 效应 i 的贡献公式 fij?=ci?M′pj?qj? ；在存在残差多基因效应的情况下，同样推导出相应公式 fij?=ci??M?′pj?qj? 。其次，研究人员提出了两种基于 QTL 模拟的方法来估算世代间的 “侵蚀” 系数。方法一是通过模拟参考群体产生新一代，对比两代的 GEBV 来估算；方法二则是根据遗传图谱对 QTL 对 SNP 效应的贡献进行回归分析来预测。此外，研究人员还对六个不同的法国奶牛品种进行研究，测量染色体间的 LD 情况，并在诺曼底（Normande）奶牛群体中进行 QTL 模拟研究。

在研究结果方面，研究人员发现不同法国奶牛品种均存在跨染色体的 LD 现象。在小群体中，这种长距离 LD 更为明显，即使平均 LD 较低，但仍有部分 SNP 与 QTL 存在相关性。在模拟研究中，当模型包含因果变异时，因果变异能捕获大部分遗传变异，远距离 QTL 贡献较小；而在更现实的不包含因果变异的模型中，随着 QTL 数量增加，距离 SNP 较远（d>20cM 或在不同染色体）的 QTL 对部分基因组值的贡献从 7%（100 个 QTL 时）增加到约 25%（500 个 QTL 时），且 SNP 位于不同染色体比位于同一染色体上距离大于 20Mb 时解释的方差更多。同时，研究还发现遗传力的影响较小，但随着遗传力增加，远距离 QTL 有增加贡献的趋势。

进一步研究发现，在模型中加入残差多基因效应后，远距离标记和位于不同染色体上的标记解释的方差比例并未减少，反而有所增加，且 SNP 效应间的相关性更高，这表明多基因效应并不能有效减少预测通胀。

研究人员还通过两种方法对诺曼底奶牛群体的 “侵蚀” 系数进行了估算，结果分别为 0.87 和 0.84，这意味着最佳候选个体在首次基因组评估时可能被高估约 15%。

综上所述，研究表明基因组评估中确实存在 GEBV “侵蚀” 现象，这主要是由长距离 LD 导致的。即使平均 LD 较低，远距离 SNP 仍能捕获部分 QTL 效应。研究提出的两种模拟方法能有效估算 “侵蚀” 系数，这对于准确预测育种值、优化育种决策具有重要意义。同时，研究还发现模型中加入多基因效应并不能改善预测的持续性，而考虑 “侵蚀” 因素能更准确地进行基因组预测。未来，还需要进一步从理论上确定 “侵蚀” 系数，探索参考群体结构对其的影响，以及开发更有效的基因组评估模型，以推动动物育种领域的发展。