揭秘基孔肯雅关节炎发病机制：自身抗体作用几何？

《Microbiology Spectrum 3.7》：The role of autoantibodies in post-chikungunya viral arthritis disease severity

这篇研究发现，自身抗体与基孔肯雅关节炎（CHIKA）病情严重程度无显著关联，提示需探索新发病机制。

　　

一、基孔肯雅病毒与关节炎：威胁渐显的健康难题

基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）是一种由蚊子传播的甲病毒，在全球 115 个国家肆虐。随着无计划城市化和气候变化影响蚊子与人类的活动，其感染率不断攀升。感染 CHIKV 后，患者常出现关节疼痛和关节炎，且这种症状可能持续数月甚至数年，被称为基孔肯雅关节炎（Post-chikungunya arthritis，CHIKA）。CHIKA 不仅让患者承受身体痛苦，还严重影响经济生产力，其病情严重程度与类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）相当，在基因表达谱上也有相似之处。

然而，目前针对 CHIKV 感染和 CHIKA 的循证疗法十分匮乏。在 RA 中，类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）等自身抗体在诊断、预后评估和发病机制研究中至关重要，但在 CHIKA 中，自身抗体和抗病毒抗体的作用却迷雾重重。此前虽有研究发现 CHIKA 患者中 RF 和抗环瓜氨酸肽（Anti-cyclic citrullinated peptide，anti-CCP）抗体有一定比例阳性，但这些抗体与疾病严重程度、患者疼痛和残疾等关键指标的关系尚不明确。同时，CHIKV IgM 抗体在患者体内长期存在，它与关节炎症状的关联也有待确定。因此，深入探究这些抗体与 CHIKA 的关系，对揭示 CHIKA 发病机制、寻找诊断和预后标志物意义重大。

二、研究设计：多维度精准剖析抗体与关节炎关联

为解开这些谜团，研究人员开展了一项严谨的队列研究。他们从 2019 年至 2021 年，在哥伦比亚的马格达莱纳和大西洋省，招募了 144 名 18 岁及以上、经临床和血清学确诊的 CHIKV 感染患者。

研究人员通过面对面问诊和体格检查，详细收集患者的人口统计学特征、感染暴露史以及关节炎的症状体征。同时，采集患者血液样本，用于检测血浆中各类抗体水平。在检测过程中，为确保数据的准确性和可靠性，采用了多种先进技术。比如，用免疫荧光法检测抗 CHIKV IgG 抗体，只有呈阳性的患者才被纳入后续分析；运用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定 RF IgM、anti-CCP、抗瓜氨酸化 α- 烯醇化酶肽 1（Anti-citrullinated α-enolase peptide 1，CEP-1）、抗瓜氨酸化波形蛋白（Anti-citrullinated vimentin，Sa）以及针对 CHIKV、寨卡病毒（Zika virus）和马亚罗病毒（Mayaro virus）的免疫球蛋白水平；使用免疫荧光测定法（IFA）结合相关软件和免疫印迹试验检测抗核抗体（Anti-nuclear antibody，ANA）。

在衡量关节炎疾病状态时，研究人员采用了多个指标。疾病活动评分（DAS）-28 结合 C 反应蛋白（CRP）评估疾病活动度，得分不同区间代表不同疾病活动程度；用改编后的类风湿关节炎发作问卷（OMERACT-FQ）衡量关节炎发作强度；患者通过视觉模拟评分（0 - 100）评估自身疼痛程度；健康评估问卷（HAQ）残疾指数则用于衡量身体功能，反映患者残疾程度。

三、研究结果：抗体与关节炎关联的意外发现

研究样本中女性占比 80%，平均年龄 48±16 岁，多数患者至少接受过中等教育，感染 CHIKV 后中位时间为 57 个月，90% 的患者当前有关节疼痛症状，仅有 6% 有感染前关节炎病史。

在关节炎特征方面，患者的 DAS-28 平均分为 3.66±1.23，处于中等疾病活动水平；发作评分平均为 25.42±12.38，发作强度中等；疼痛评分平均为 61.47±27.23，属于中度疼痛；HAQ 残疾指数平均为 0.77±0.58，存在一定残疾。

在分析自身抗体与关节炎的关系时，研究发现，尽管 RF IgM 抗体在 21.53% 的 CHIKA 病例中呈阳性，且未校正时与患者疼痛强度和疾病活动度有微弱正相关，但经过 Bonferroni 校正后，这种相关性不再显著。anti-CCP 抗体仅在 1 例患者中呈阳性，占比 0.07%，该患者多项抗体阳性，疾病活动度中等，但 anti-CCP 与各关节炎指标均无关联。CEP-1 抗体在 2 例患者中呈阳性，占比 1.39%，与残疾有微弱相关性，但校正后也不显著。ANA 在 18.06% 的病例中呈阳性，其染色模式多样，但与关节炎指标无显著关联。Anti-Sa 抗体在 2 例患者中呈阳性，同样与关节炎指标无关。

对于抗病毒抗体，CHIKV、寨卡病毒和马亚罗病毒的 IgG 抗体水平与关节炎指标均无显著相关性。CHIKV IgM 抗体在 6.25% 的病例中呈阳性，阳性和阴性病例在各方面均无显著差异。寨卡病毒抗体在 53.47% 的病例中呈阳性，马亚罗病毒抗体在 90.97% 的病例中呈阳性，二者或同时存在时，也与关节炎指标无关。不过，研究发现马亚罗病毒 IgG 和 CHIKV IgG 滴度之间存在中度相关性，但这种相关性可能是由于 ELISA 检测的交叉反应，也可能暗示当地存在未记录的马亚罗病毒爆发。

四、讨论：打破传统认知，探索新发病机制

这项研究首次系统评估了自身抗体与 CHIKA 疾病严重程度的关系，发现所检测的抗体与关节炎疾病严重程度、发作强度、疼痛和残疾均无关联，这表明这些抗体在 CHIKA 发病机制中可能并不起关键作用。

这一发现意义重大，它打破了以往因 CHIKA 与 RA 临床表现相似而产生的固有认知。尽管部分 CHIKA 病例符合 RA 临床标准，但 CHIKA 的自身抗体阳性率远低于 RA，且与疾病严重程度无关，这说明 CHIKA 有着独特的病理生理学机制。

越来越多证据表明，CHIKA 可能是 T 细胞介导的过程。在 CHIKA 患者的滑膜中，大量 T 细胞浸润，在小鼠模型中，T 细胞的存在对关节炎发展至关重要，调节性 T 细胞缺失与慢性 CHIKA 相关。相比之下，抗体相关过程在 CHIKA 发病中似乎并不突出，不过也不能排除存在尚未发现的自身抗体影响发病。

CHIKA 的发病机制其实是一个复杂的过程，涉及免疫失调、潜在的病毒持续存在和炎症细胞因子的相互作用。CHIKV 感染引发过度免疫反应，促炎细胞因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和 CRP 水平升高，这些细胞因子会导致关节炎症，使易感个体发展为慢性关节炎。虽然病毒通常在数周内被清除，但在滑膜组织中仍能检测到持续的病毒 RNA 或抗原，这可能持续激活免疫系统，引发炎症。同时，受影响关节的组织病理学研究显示，巨噬细胞和 T 细胞等免疫细胞浸润，进一步证实了局部免疫失调。

研究中还发现，RF 和 ANA 在约五分之一的队列中存在，其比例高于健康人群。这些抗体可能因感染产生，CHIKV 的持续存在可能导致其水平升高，但即便如此，它们与临床关节炎疾病指标仍无显著相关性，不能作为 CHIKA 准确的预后标志物。Anti-CCP 抗体仅在 1 例患者中显著升高，提示该患者可能患有 RA，不过这种情况在 CHIKA 队列中极为罕见，说明相关机制在 CHIKA 发病中并不普遍。Anti-CEP-1 抗体在队列中也很少见，不太可能在关节炎发病机制中发挥重要作用。

关于抗病毒抗体，CHIKV IgM 可能并非可靠的关节炎活动预后或诊断标志物，它更多反映感染情况。在其他甲病毒感染中也有持续 IgM 抗体的现象，但临床意义尚不明确，需要更大规模研究。马亚罗病毒与 CHIKV IgG 滴度的相关性也有待进一步研究，未来可采用噬斑减少中和试验区分二者的 IgG。

五、研究局限：前行路上的绊脚石与新方向

当然，这项研究也存在一些局限性。由于血浆量有限，未检测抗登革热抗体，也未进行 CHIKV 和马亚罗病毒的噬斑减少中和试验。Anti-Sa、CHIKV IgM、anti-CCP 和 anti-CEP-1 阳性病例数过少，无法进行有力的相关性分析，相关结论需更多阳性病例验证。此外，研究缺乏未感染对照组，且地区特异性对照组的局限性较大。研究未对抗体水平进行纵向分析，无法确定早期抗体水平是否影响疾病发展。许多结局指标依赖患者自我报告，缺乏病理或影像学数据支持。

尽管存在这些不足，但这项研究为 CHIKA 的研究开辟了新方向。它明确了自身抗体在 CHIKA 发病机制中可能并非关键因素，提示研究人员应从其他途径探索 CHIKA 的发病机制，寻找更有效的诊断和预后标志物，开发针对性的治疗方法，为攻克 CHIKA 这一健康难题带来新希望。未来的研究可以在扩大样本量、增加检测指标、设立对照以及开展纵向研究等方面深入探索，进一步揭开 CHIKA 的神秘面纱，为患者提供更有效的治疗和关怀。