《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：A microbiological and structural analysis of the interplay between sulbactam/durlobactam and imipenem against penicillin-binding proteins (PBPs) of Acinetobacter spp.
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摘要：本研究通过微生物学和分子水平分析，揭示了SUL（舒巴坦）/DUR（杜洛巴坦）联合IPM（亚胺培南）治疗鲍曼不动杆菌复合体（ABC）感染的协同作用机制，为临床治疗提供了理论支持。
正文内容：
研究背景
鲍曼不动杆菌复合体（ABC）是一种重要的医院获得性病原体，其耐药性问题日益严重，尤其是对碳青霉烯类抗生素的耐药性，给临床治疗带来了巨大挑战。舒巴坦（SUL）是一种具有直接抗菌活性的β-内酰胺酶抑制剂，但由于其易被ABC中的OXA碳青霉烯酶水解，其抗菌活性受到限制。杜洛巴坦（DUR）作为一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，能够有效抑制OXA碳青霉烯酶，从而恢复SUL的抗菌活性。亚胺培南（IPM）是一种广谱碳青霉烯类抗生素，对ABC具有一定的抗菌活性，但单独使用时也面临耐药问题。因此，研究SUL/DUR联合IPM的协同作用机制对于开发有效的治疗方案具有重要意义。
研究方法
本研究选取了五株碳青霉烯耐药和两株碳青霉烯敏感的ABC菌株进行实验。通过最小抑制浓度（MIC）测定和静态浓度时间杀灭实验，评估了SUL/DUR、IPM/DUR以及IPM/SUL/DUR的抗菌活性。同时，利用分子对接技术模拟了SUL与PBP1a、PBP3，IPM与PBP1a、PBP2、PBP3，以及DUR与OXA-23、OXA-51的结合模式，以揭示其协同作用的分子机制。
MIC和时间杀灭实验结果
实验结果显示，DUR能够显著降低IPM和SUL的MIC值，表明DUR对IPM和SUL具有保护作用。在碳青霉烯耐药菌株中，IPM/SUL/DUR联合方案在8小时内实现了≥2 log10 CFU/mL的杀菌效果，而单独使用IPM/DUR或SUL/DUR时则未观察到如此显著的杀菌效果。此外，在碳青霉烯敏感菌株中，IPM/SUL联合方案也表现出显著的杀菌协同作用，其杀菌效果优于单独使用IPM或SUL。这些结果表明，IPM和SUL在DUR的存在下能够发挥协同杀菌作用，这种协同作用可能与它们对不同PBP的互补结合有关。
分子对接研究结果
分子对接分析进一步揭示了IPM、SUL和DUR的协同作用机制。SUL与PBP3的结合模式显示，SUL能够很好地定位在PBP3的活性位点中，其羰基与催化位点的S336和S390等残基形成氢键，有利于酰化反应的发生。而IPM与PBP2的结合则表现出不同的模式，IPM在PBP2的活性位点中形成了一个氢键网络，其羟乙基与W366残基发生疏水相互作用，从而促进了IPM与PBP2的结合。DUR与OXA-23和OXA-51的结合模式表明，DUR能够与这些酶的活性位点中的关键残基形成稳定的相互作用，从而抑制其对IPM和SUL的水解作用。这些分子层面的相互作用为SUL/DUR联合IPM的协同杀菌效果提供了理论支持。
讨论
本研究的讨论部分指出，IPM在SUL/DUR治疗方案中的加入可能对治疗ABC感染具有积极影响。尽管先前的研究表明IPM的加入并未显著降低SUL/DUR的MIC值，但本研究的时间杀灭实验结果表明，IPM/SUL/DUR联合方案在短时间内能够实现快速杀菌，这对于临床治疗具有重要意义。此外，分子对接分析揭示了IPM和SUL对不同PBP的互补结合机制，以及DUR对OXA碳青霉烯酶的抑制作用，这些发现为临床应用提供了理论依据。研究还指出，这种基于PBP结合的协同作用机制可能在其他耐药菌株中也具有潜在的应用价值，为未来抗菌药物的研发提供了新的思路。
结论
综上所述，本研究通过微生物学实验和分子对接分析，证实了SUL/DUR联合IPM治疗ABC感染的协同作用机制。DUR能够保护IPM和SUL免受OXA碳青霉烯酶的水解，从而促进它们对不同PBP的互补结合，实现快速杀菌效果。这些发现为临床治疗ABC感染提供了新的策略，并为开发针对耐药菌株的新型抗菌药物组合提供了理论支持。未来的研究可以进一步探索这种协同作用机制在其他耐药菌株中的应用潜力，以及优化联合治疗方案以提高临床治疗效果。
