依斯拉曲韦（Islatravir，ISL）在肝损伤患者中的药代动力学研究：新进展与临床意义

本文研究了中度肝损伤对 ISL 药代动力学的影响，发现其有适度改变且耐受性良好。

　　### 依斯拉曲韦（Islatravir，ISL）在肝损伤患者中的药代动力学研究：新进展与临床意义

一、引言

HIV-1 感染至今仍是全球公共卫生领域的严峻挑战。据估计，截至 2023 年，全球约有 4000 万人感染 HIV，每年新增 HIV-1 感染病例约 130 万。在过去近 40 年里，抗逆转录病毒疗法（ART）取得了显著进展，极大地改善了 HIV 感染的治疗效果 。然而，长期接受 ART 治疗的 HIV 感染者面临着一系列与衰老和代谢变化相关的慢性疾病风险，其中肝脏疾病尤为突出。这不仅源于乙肝、丙肝病毒的合并感染，长期 ART 用药导致的药物性肝损伤，还与其他药物和物质对肝脏的影响有关。

依斯拉曲韦（ISL）作为一种新型的核苷逆转录酶转位抑制剂，在抑制 HIV-1 复制方面展现出独特的优势。它通过多种作用机制发挥抗病毒活性，包括逆转录酶转位抑制和延迟链终止。与其他抗 HIV-1 药物相比，ISL 具有抗病毒活性强（尤其是对传统治疗耐药的 HIV-1 毒株）、效力高、半衰期长、耐药性良好以及药理分布广泛等特点，使其非常适合低剂量治疗方案。ISL 进入体内后，会在靶细胞内迅速转化为其活性形式 ——ISL - 三磷酸（ISL-TP） 。同时，ISL 会被腺苷脱氨酶（ADA）代谢为 4′- 乙炔基 - 2 - 氟 - 2′脱氧肌苷（M4），ADA 在胃肠道、睾丸、淋巴组织和肝脏等多种组织中均有表达，M4 随后经肾脏排出体外 。值得注意的是，ISL 在体外不会被细胞色素 P450 家族等肝酶代谢。

此前一些 ISL 较高剂量的 2 期和 3 期临床试验发现，ISL 存在剂量和时间相关的总淋巴细胞及淋巴细胞亚群（CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞和 B 细胞）计数下降的情况 。目前，较低剂量的 ISL 正被用于 HIV-1 治疗研究，如每日 0.25mg 与多拉韦林联合使用，以及每周 2mg 与 lenacapavir 联合使用 。本研究选择 60mg 剂量的 ISL，是因为在研究开始时，60mg 是用于评估每月一次暴露前预防给药的剂量，且 ISL 药代动力学在较宽剂量范围内呈剂量比例关系，60mg 剂量的药代动力学结果有望外推至 0.25mg 和 2mg 剂量。鉴于肝损伤可能影响 ART 药物的药代动力学和耐受性，评估肝损伤对 ISL 药代动力学的影响具有重要意义。

二、研究方法

1. 研究设计
   这是一项非随机、多组、开放标签、单剂量的 1 期研究（MK-8591-030，NCT04515641），旨在比较 HIV 血清阴性的中度肝功能不全成年患者（n = 6）和匹配的健康成年参与者（n = 6）服用单剂量 60mg ISL 后的药代动力学差异。
2. 参与者选择
   研究招募了年龄在 18 - 75 岁之间、体重指数在 18.5 - 40kg/m²的 HIV 血清阴性参与者。肝功能不全的参与者需患有慢性（>6 个月）、稳定的肝脏疾病，根据 Child-Pugh 评分（7 - 9 分）被定义为 “中度肝损伤” 。健康对照组参与者则要求身体健康，无慢性疾病，且筛查心电图、生命体征和实验室检查结果均正常。在选择参与者时，先招募肝功能不全的患者，再根据其平均年龄和体重，选择年龄和体重在 ±10 岁和 ±10kg 范围内的健康对照者。
3. 实验流程
   参与者口服单剂量 60mg ISL。选择该剂量是因为在研究开始时，60mg 每月一次的剂量是 3 期试验中正在研究的最高剂量。在给药前及给药后 672 小时内的多个时间点采集血液样本，用于检测血浆中 ISL 和 M4 以及外周血单个核细胞（PBMC）中 ISL-TP 的浓度，以评估药代动力学。在整个研究过程中，通过重复的临床和实验室评估来监测安全性。
4. 药代动力学分析方法
   血浆中 ISL 和 M4 的浓度分别采用液 - 液萃取和盐辅助液 - 液萃取，然后通过液相色谱 - 串联质谱法进行分析。PBMC 中 ISL-TP 的浓度则通过蛋白质沉淀，随后用超高效液相色谱 - 串联质谱法进行测定。血浆 ISL、PBMC ISL-TP 和血浆 M4 的定量下限分别为 20.0pg/mL、100.0pg/mL 和 0.5ng/mL。研究评估的药代动力学参数包括血浆 ISL 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}、C_max、T_max、表观终末 t_?、血管外给药后的表观清除率和终末相的表观分布容积；PBMC ISL-TP 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}、C_max、C₂₄、C₁₆₈、C₆₇₂、T_max和 t_?；血浆 M4 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}、C_max和 T_max。
5. 安全性评估
   安全性评估涵盖了体格检查、生命体征（心率和血压）、心电图以及临床安全实验室检查（血液学、血清化学，包括肝肾功能测试和尿液分析），在筛查访视、给药前以及给药后 24 小时和 168 小时进行监测。
6. 统计分析
   对血浆 ISL、PBMC ISL-TP 和血浆 M4 的多个药代动力学参数的个体值进行自然对数转换，使用线性固定效应模型进行评估，模型中包含每个群体（中度肝损伤患者和健康对照组）的固定效应。为了允许群体方差不等，采用非结构化协方差矩阵。在自然对数尺度上构建每个群体的最小二乘均值的 95% 置信区间，并参考 t 分布。通过对最小二乘均值取指数，得到原始尺度上的几何最小二乘均值及其相应的 95% 置信区间。对于每个药代动力学终点，计算中度肝损伤组和健康对照组之间真实均值差异的双侧 90% 置信区间，使用模型的均方误差并参考 t 分布。对置信限取指数，得到各药代动力学终点群体间真实几何平均比（GMR）的 90% 置信区间。

三、研究结果

1. 参与者特征
   研究共招募了 12 名参与者，其中中度肝损伤患者和健康匹配对照组各 6 名。中度肝损伤组参与者的平均年龄为 60.5 岁（45 - 69 岁），健康对照组平均年龄为 59.5 岁（52 - 67 岁）。在中度肝损伤组中，大多数参与者为白人、女性和西班牙裔或拉丁裔（分别为 6/6、4/6 和 4/6），健康对照组也呈现类似的分布（5/6 白人、3/5 女性和 5/6 西班牙裔或拉丁裔）。
2. 血浆 ISL 和 M4 的药代动力学
   服用单剂量 60mg ISL 后，与健康匹配对照组相比，中度肝损伤患者血浆 ISL 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}和 C_max分别降低了 25%、25% 和 35%，不过 C_max的几何平均比（GMR）置信区间包含 1 。相反，中度肝损伤组血浆 M4 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}和 C_max分别比健康对照组高 20%、22% 和 10%，尽管血浆 M4 所有参数的 GMR 置信区间也都包含 1。
3. 外周血单个核细胞 ISL-TP 的药代动力学
   中度肝损伤患者外周血单个核细胞（PBMC）中 ISL-TP 的 AUC_{0 - ∞}、AUC_{0 - last}、给药后 168 小时和 672 小时的浓度（C₁₆₈和 C₆₇₂）分别比健康匹配对照组低 24%、23%、14% 和 35%，而 C_max和给药后 24 小时的浓度（C₂₄）则相对不变 。不过，所有 GMR 的置信区间都包含 1。此外，中度肝损伤患者的 T_max和几何平均表观终末半衰期（t_?）比健康对照组更短。
4. 安全性
   单剂量 60mg ISL 在中度肝损伤患者和健康匹配对照组中总体耐受性良好。研究期间未报告严重不良事件、因不良事件导致的停药或死亡。仅两名参与者报告了不良事件，分别是一名中度肝损伤患者和一名健康参与者，均为 1 级头痛，且在发作后 4 小时内自行缓解。研究药物与生命体征或临床实验室值（包括淋巴细胞计数）的变化之间未观察到临床意义的关联。

四、讨论

1. 药代动力学变化分析
   本研究旨在评估中度肝损伤对 ISL、M4 和 ISL-TP 药代动力学的影响。结果显示，与健康参与者相比，中度肝损伤患者血浆 ISL 的 C_max和 AUC 出现适度下降，ISL-TP 的 C₁₆₈、C₆₇₂和 AUC 也有类似的适度下降，而 ISL-TP 的 C_max和 C₂₄相对不变。值得注意的是，本研究中健康参与者队列中 ISL 和 ISL-TP 的总体暴露量高于另一项评估 ISL 和 ISL-TP 药代动力学的研究中健康匹配对照组的报告，这可能是由于样本量较小和药代动力学的个体差异导致的。

中度肝损伤患者血浆 M4 水平适度升高，这表明肝损伤可能通过 ADA 增加 ISL 向 M4 的代谢。最初推测肝脏疾病会降低 ADA 活性，但 M4 水平的变化方向出乎意料，这可能暗示 ADA 活性和（或）表达增加，可能与炎症、代谢或免疫功能障碍有关。已有研究表明，在一些肝脏疾病（如代谢性肝病和炎症性肝病）患者中，ADA 活性和（或）表达会增加，本研究结果进一步支持了至少部分肝损伤原因可导致肝脏中 ADA 表达增加的观点 。此外，中度肝损伤患者和健康对照组之间 M4 的 C_max水平相对相似，这表明肝损伤的影响与胃肠道 ADA 表达增加无关，因为胃肠道 ADA 增加可能会导致中度肝损伤组 M4 的 C_max升高。
2. 临床意义及局限性
尽管 M4、ISL 和 ISL-TP 水平的总体变化较为适度，但在获得更多 ISL 临床研究项目的暴露 - 反应数据，明确临床疗效的阈值之前，这些变化的临床意义仍有待进一步明确。临床前评估显示 M4 对宿主的毒性较低 。目前正在研究的低剂量 ISL（每日 0.25mg 或每周 2mg）用于 HIV-1 治疗，其暴露量低于单剂量 60mg ISL。鉴于 ISL 和 ISL-TP 药代动力学的剂量比例关系，预计肝损伤对这些低剂量的影响可能与本研究中 60mg 剂量的结果相似。

本研究存在一定的局限性，包括样本量小、暴露时间短以及仅评估了中度肝损伤人群。小样本量降低了统计效能，可能影响部分药代动力学参数的解释。虽然本研究结果可部分推断对轻度肝损伤个体的影响，但无法从现有结果推断对重度肝损伤个体的影响，这需要更多的数据支持。在正在进行的临床项目中继续研究，有助于更好地理解影响 ISL 在肝功能不全个体中药代动力学和耐受性的机制，进一步阐明该人群中预期的影响。此外，ISL 正作为两药 HIV-1 治疗方案的一部分与多拉韦林和 lenacapavir 联合进行研究，已有数据表明肝损伤不影响多拉韦林和 lenacapavir 的药代动力学 。
3. 研究结论
在本研究中，单剂量口服 60mg ISL 使中度肝损伤患者的血浆 ISL 暴露量和细胞内 ISL-TP 的 AUC 适度降低，而 ISL-TP 的 C_max和 C₂₄水平相对不变。相反，中度肝损伤患者血浆 M4 代谢物的暴露量适度增加。单剂量 60mg ISL 在所有参与者中总体耐受性良好。这一研究为 ISL 在肝损伤患者中的临床应用提供了重要的药代动力学数据，不过仍需进一步研究来明确这些变化对长期治疗效果和安全性的影响，为 HIV 感染者合并肝损伤的治疗提供更可靠的依据。