下丘脑调节性T细胞在高热量环境中的免疫代谢调控作用

《Nature Communications》：Regulatory T cells in the mouse hypothalamus control immune activation and ameliorate metabolic impairments in high-calorie environments

本研究聚焦于高热量饮食引发的中枢神经系统免疫激活与代谢紊乱问题，通过深入研究下丘脑调节性T细胞（Tregs）的功能，揭示其在控制免疫激活和改善代谢障碍中的关键作用，为肥胖和2型糖尿病的精准免疫调节治疗提供了新思路。

　　下丘脑作为中枢神经系统的关键区域，在调节全身代谢中发挥着至关重要的作用。然而，高热量饮食会引发中枢神经系统的免疫激活，破坏代谢控制，进而促进肥胖和2型糖尿病（T2D）的发生发展，但其背后的机制尚不清楚。为了深入探究这一问题，德国赫姆霍兹慕尼黑中心的研究人员开展了一项关于下丘脑调节性T细胞（Tregs）在高热量环境中对免疫激活和代谢障碍影响的研究，取得了重要成果，该研究发表在《Nature Communications》上。

在研究中，研究人员首先确认了健康小鼠大脑中CD4+ T细胞的存在，并通过免疫荧光和流式细胞术等技术，详细分析了其在下丘脑和其他脑区的分布情况。随后，他们让小鼠暴露于高脂肪高糖（HFHS）饮食环境中，发现这种高热量饮食会激活下丘脑中的CD4+ T细胞，同时减少下丘脑中的调节性T细胞（Tregs），并且这些T细胞表现出Th1样激活状态，其mRNA表达谱显示Tbx21、Cxcr3和Cd226基因表达增加，而Ccr7和S1pr1基因表达减少。通过Treg的特异性缺失和获得功能实验，研究人员进一步证实了Tregs在限制下丘脑免疫激活和逆转高热量饮食诱导的代谢障碍中的重要作用。

在实验方法方面，研究人员采用了多种关键的技术手段。他们利用免疫荧光和DAB染色技术来识别和定位大脑中的CD4+ T细胞和调节性T细胞（Tregs）。通过高维流式细胞术，研究人员能够精确地识别和定量下丘脑中的CD4+ T细胞，包括Tregs。此外，他们还进行了RNA测序（RNA-seq）实验，以分析下丘脑中CD4+ T细胞的转录组变化，从而揭示了高热量饮食诱导的免疫激活特征。研究人员还通过Treg特异性抗体复合物处理和遗传性Treg缺失小鼠模型（Foxp3 DTR小鼠），开展了Treg的获得和缺失功能实验，以评估Tregs在高热量饮食诱导的下丘脑免疫激活和代谢障碍中的作用。

研究结果表明，在高热量饮食环境下，下丘脑中的调节性T细胞（Tregs）数量显著减少，而CD4+ T细胞的激活状态增强。这些变化与下丘脑中炎症因子的表达增加相关，如Ccl5基因表达水平显著升高，这表明下丘脑的免疫激活状态被激活。通过Treg的获得功能实验，研究人员发现Treg的扩张能够显著降低下丘脑中Ccl5的表达，并改善高热量饮食诱导的代谢障碍，如减少体重和脂肪量的增加，以及改善葡萄糖耐受性。此外，研究人员还通过蛋白质组学分析，进一步揭示了高热量饮食诱导的下丘脑微胶质细胞的激活特征，这些细胞表现出更强的免疫反应性，包括MHCII、CD80和CD86等共刺激分子的表达增加。

在讨论部分，研究人员强调了下丘脑调节性T细胞（Tregs）在维持中枢神经系统免疫代谢稳态中的关键作用。他们指出，高热量饮食诱导的Tregs数量减少和功能受损可能是导致下丘脑免疫激活和代谢障碍的重要因素。此外，研究人员还提出了Tregs在不同组织中的功能适应性，以及它们如何通过与免疫细胞、神经元和脂肪细胞等相互作用来调节局部组织的免疫代谢过程。这些发现不仅为理解肥胖和2型糖尿病的发病机制提供了新的视角，而且为开发针对这些疾病的精准免疫调节治疗策略提供了潜在的靶点。总之，这项研究通过深入探讨下丘脑调节性T细胞（Tregs）在高热量环境中的免疫代谢调控作用，为未来相关疾病的治疗提供了重要的理论基础和实验依据。