《npj Digital Medicine》：Credibility assessment of a mechanistic model of atherosclerosis to predict cardiovascular outcomes under lipid-lowering therapy
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本研究为解决传统临床试验耗时长、成本高的问题，构建并验证了一个动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）机制模型，用于预测降脂治疗（LLT）的心血管结局，为新药研发提供快速有效的数据支持，具有重要的临床意义。
动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）是全球主要的死亡原因之一，其进展缓慢且临床表现低发，导致评估新降脂治疗（LLT）的临床益处面临诸多挑战。传统方法需要进行大规模、长期的随机临床试验（RCT），耗时且成本高昂。为了突破这一瓶颈，研究人员构建了一个基于知识的ASCVD机制模型，通过模拟虚拟患者接受多种LLT，快速生成比较有效性数据，为新药研发提供有力支持。该模型成功校准并验证了LLT在降低脂蛋白和ASCVD事件发生率方面的效果，为未来开展SIRIUS项目预测inclisiran的心血管事件降低效果奠定了基础。论文发表在《npj Digital Medicine》上，为心血管疾病治疗领域带来了新的希望。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键的技术方法。首先，基于系统药理学（QSP）方法，构建了描述脂蛋白稳态、LLT作用机制以及动脉粥样硬化斑块进展的数学模型。其次，通过校准模型参数，使其能够复现已发表RCT中的临床试验结果。最后，通过模拟新的数据集，对模型的验证和稳健性进行评估。
研究背景部分指出，ASCVD是全球主要的死亡原因之一，每年导致约1790万人死亡，其中超过80%的死亡是由于缺血性心脏病和中风引起的。动脉粥样硬化起源于血浆脂质的慢性积累，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉内膜中的积累，导致炎症反应和斑块形成。随着斑块的增大，可能引发血栓形成，导致心肌梗死（MI）、缺血性中风（IS）和/或主要不良肢体事件（MALE）。目前，降低LDL-C是预防ASCVD的主要治疗目标，他汀类药物是首选治疗方案，但对于无法达到LDL-C目标的患者，还需要联合其他LLT，如依折麦布和PCSK9抑制剂。然而，评估新LLT的临床益处需要进行大规模、长期的RCT，这限制了新药的研发速度和患者对新治疗方案的可及性。
为了克服这些挑战，研究人员构建了一个基于知识的ASCVD机制模型，该模型包括以下几个关键部分：
脂蛋白稳态和胆固醇代谢子模型：模拟血浆脂蛋白浓度随时间的变化，重点关注胆固醇的稳态（LDL-C、HDL-C、VLDL-C和Lp(a)-C）。该模型涵盖了胆固醇在不同生物隔室中的合成、吸收、消耗、排泄以及通过脂蛋白的运输和交换机制。例如，模型中考虑了胆固醇在肠细胞、肝细胞和外周组织中的内源性合成，以及通过饮食摄入的胆固醇在肠道中的吸收，通过NPC1L1转运体介导。此外，还模拟了胆固醇在不同脂蛋白之间的交换，通过CETP介导，以及LDLR的产生、降解及其受PCSK9调节的过程。
动脉粥样硬化斑块生长和破裂子模型：模拟动脉粥样硬化斑块在冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉内膜中的演变（大小和成分）及其机械应力，最终可能导致斑块破裂。模型考虑了血浆脂蛋白在血管内膜中的浸润、巨噬细胞的浸润、增殖、转化为泡沫细胞以及脂质和坏死核心的形成。炎症在斑块中以现象学水平建模，考虑了一个独特的炎症变量，而不是详细描述促炎和抗炎机制。斑块应力被建模为脂质和坏死与纤维组织比例的函数。每个斑块破裂都会导致临床表现，具体取决于斑块的位置，例如冠状动脉斑块导致MI，颈动脉斑块导致IS，外周动脉斑块导致MALE。
风险因子子模型：通过调节已存在于脂蛋白和斑块子模型中的某些病理生理机制，模拟多种心血管风险因子（如年龄、性别、BMI、糖尿病、血压、吸烟、既往ASCVD病史、系统性炎症）对疾病进程的影响。
治疗子模型：通过模拟LLT的药代动力学和作用机制，直接影响脂蛋白稳态和胆固醇代谢子模型，从而自动转化为临床效果。例如，他汀类药物通过抑制所有生物隔室中的内源性胆固醇合成，间接导致LDLR表达增加，从而增加细胞对胆固醇的摄取。他汀类药物还可减少系统性炎症（通过hsCRP代理变量建模）。阿托伐他汀和罗伐他汀在药代动力学和药效学特性上有所不同。依折麦布通过抑制NPC1L1介导的胆固醇在肠道腔内的运输来抑制胆固醇吸收。Evolocumab或Alirocumab与血浆中的游离PCSK9结合，而inclisiran抑制肝脏PCSK9的合成，两者均阻止PCSK9与LDLR的结合。在正常生理状态下，PCSK9通过促进LDLR在溶酶体途径中的降解来降低肝细胞表面的LDLR表达，从而阻碍通过LDLR依赖途径从循环中清除LDL颗粒。因此，抑制PCSK9可增加LDLR的可用性，从而更有效地清除循环中的LDL和Lp(a)颗粒。
在模型校准和验证过程中，研究人员使用了来自FOURIER和ORION-10 RCT的数据进行校准，成功复现了这些试验中观察到的LLT对脂蛋白和ASCVD事件发生率的影响。随后，通过模拟ORION-11、FOURIER-OLE和ODYSSEY-OUTCOMES RCT的数据，验证了模型的预测能力。结果表明，模型能够准确预测inclisiran、evolocumab和alirocumab等LLT对LDL-C、TG和PCSK9水平的影响，以及3P-MACE（CV死亡、非致命性MI和非致命性IS）的累积发生率。
研究结论部分指出，该ASCVD机制模型成功地在校准和验证过程中证明了其在预测LLT对ASCVD事件发生率影响方面的可靠性。模型能够复现多个RCT中观察到的LLT对脂蛋白水平和临床事件的影响，为未来开展SIRIUS项目预测inclisiran的心血管事件降低效果提供了有力支持。尽管模型在预测某些指标（如HDL-C水平和Lp(a)水平）时存在一定的局限性，但这些局限性对模型的整体预测能力影响较小。此外，模型在预测长期（超过5年）LLT治疗效果方面可能不够准确，但对于5年以内的预测具有较高的可信度。该模型的开发为心血管疾病治疗领域提供了一种新的工具，有助于加速新药研发进程，降低研发成本，并为患者提供更快速、有效的治疗方案。
讨论部分强调了该模型的重要性。尽管心血管疾病治疗领域取得了诸多进展，但心血管疾病仍然是全球主要的健康问题之一。数学建模作为一种补充工具，有助于更好地理解动脉粥样硬化的病理生理学，并探索新的治疗策略。该研究开发的多尺度机制模型结合了脂蛋白代谢和LLT的作用机制，能够模拟虚拟患者群体中的ASCVD进展和LLT的临床效果。模型的校准和验证过程证明了其在预测LLT对ASCVD事件发生率影响方面的可靠性。尽管模型存在一些局限性，但其在预测LLT对脂蛋白水平和临床事件的影响方面表现出较高的准确性。未来的研究可以进一步改进模型，以解决当前的局限性，并纳入更多的风险因素、其他人群或治疗干预措施。
总之，该ASCVD机制模型的开发为心血管疾病治疗领域带来了新的希望。通过模拟虚拟患者接受多种LLT，该模型能够快速生成比较有效性数据，为新药研发提供有力支持。该研究不仅为inclisiran的心血管事件降低效果预测提供了基础，也为未来心血管疾病治疗策略的优化提供了新的思路和工具。
