揭示古老Ig祖先分子的独特结构与进化之谜：从海绵到脊椎动物的免疫奥秘

《Communications Biology》：Unusual traits shape the architecture of the Ig ancestor molecule

本研究聚焦于Ig样蛋白的祖先结构与进化，通过对海绵Ig样蛋白的高分辨率结构解析，揭示了其独特的Ig“Early Variable”(EV)-set结构，并发现与C1-set结构域的连接，为理解免疫系统的进化提供了重要线索，挑战了现有认知。

　　在生命的漫长进化历程中，免疫系统如何从简单到复杂、从原始到高级一直是生物学领域的重大谜题之一。免疫球蛋白(Ig)超家族作为免疫系统的核心组成部分，其祖先分子的结构与功能一直是研究的热点和难点。近期，一项发表在《Communications Biology》上的研究为我们揭开了古老Ig祖先分子的独特结构与进化之谜，为理解免疫系统的起源和进化提供了新的视角和重要线索。 生命起源于海洋，而海绵作为最古老的多细胞生物之一，其体内存在着一些与免疫相关的分子和结构，为研究免疫系统的起源提供了独特的模型。免疫球蛋白超家族(IgSF)是一类具有高度保守性和多样性的蛋白质家族，在细胞识别、黏附、信号转导以及免疫应答中发挥着关键作用。在脊椎动物中，IgSF成员如抗体、T细胞受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)等在适应性免疫系统中扮演着核心角色，而其进化起源一直是未解之谜。 为了深入探究Ig祖先分子的结构与进化，西班牙纳瓦拉生物医学研究所、纳瓦拉公立大学和纳瓦拉大学医院的研究人员联合美国国立卫生研究院的研究团队，对海绵Geodia cydonium中的Ig样蛋白进行了高分辨率结构解析。他们成功解析了海绵中两种Ig样蛋白——海绵黏附分子(SAM)和受体酪氨酸激酶(RTK)的结构，揭示了其独特的Ig“Early Variable”(EV)-set结构域，并发现其与C1-set结构域相连。这一发现不仅挑战了以往认为C1-set结构域仅存在于脊椎动物中的观点，还为理解IgSF的进化提供了关键证据。 研究人员首先通过基因合成、克隆和质粒纯化技术，构建了海绵RTK和SAM的表达载体，并在昆虫细胞中高效表达和纯化了目标蛋白。随后，利用X射线晶体学技术，成功解析了这两种Ig样蛋白的高分辨率结构。结果显示，SAM和RTK的Ig样结构域呈现出独特的EV-set结构，其N端Ig样结构域具有与传统IgV结构域不同的特征，如较大的AA′突起和较长的A′B环，而C端则呈现出清晰的C1-set拓扑结构，这在无脊椎动物中尚属首次发现。此外，研究人员还通过序列比对和结构分析，发现这些海绵Ig样蛋白与脊椎动物中的IgV和IgC1结构域具有显著的同源性，进一步证实了它们在进化上的保守性。 本研究不仅揭示了古老Ig祖先分子的独特结构，还为理解免疫系统的进化提供了重要线索。这些发现表明，IgSF的进化可能比我们之前认为的更为复杂，其祖先分子可能在海绵等原始生物中就已经具备了类似的功能和结构特征。通过对这些古老Ig样蛋白的研究，我们可以更好地理解免疫系统的起源和进化过程，为开发新型免疫治疗策略提供理论基础。此外，本研究还强调了在进化研究中，对原始生物和非模式生物进行深入研究的重要性，它们可能隐藏着许多尚未被发现的生物学奥秘，为未来的免疫学研究提供了新的方向和思路。 总之，这项研究通过解析海绵Ig样蛋白的高分辨率结构，揭示了其独特的EV-set结构域和与C1-set结构域的连接，为理解IgSF的进化提供了关键证据。这一发现不仅挑战了现有认知，还为免疫学领域带来了新的突破和启示，具有重要的科学意义和应用前景。