综述：照亮口腔健康：用于光诊疗的聚集诱导发光材料

本文综述了聚集诱导发光材料（AIEgens）在口腔疾病光诊疗中的应用及进展，前景广阔但仍面临挑战。

　　

引言

口腔疾病严重影响人类健康，与多种全身性疾病相关，如糖尿病、心血管疾病等。随着经济发展和生活水平提高，人们对口腔疾病的防治愈发重视。光诊疗作为一种有前景的微创治疗方法，在口腔疾病治疗中得到广泛应用。常见的光诊疗技术包括光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），它们分别利用光敏剂（PSs）和光热剂（PTAs），通过光激发产生细胞毒性活性氧（ROS）或升高局部温度，精准消除靶细胞，具有生物相容性好、副作用小等优点。然而，传统 PSs 和 PTAs 存在稳定性差、量子产率低、光吸收和光热转换效率（PCE）不理想以及组织穿透浅等问题，限制了光诊疗的疗效。

2001 年，唐教授团队提出聚集诱导发光（AIE）概念，与传统的聚集导致猝灭（ACQ）现象相反。AIE 发光团（AIEgens）在溶液或分散状态下荧光微弱，而在固体或聚集状态下发光显著增强。AIEgens 具有大斯托克斯位移、高荧光量子产率、优异的光稳定性、生物相容性和正浓度相关性等特性，使其在生物成像和诊断方面具有很大潜力。此外，合理的结构设计可提高 AIEgens 的 PCE，为光诊疗带来新的机遇。

本文综述了 AIEgens 在口腔疾病光诊疗中的最新进展，涵盖牙齿美白、口腔感染性疾病和口腔癌等领域，并探讨了该领域面临的挑战和未来前景，旨在推动基于 AIEgens 的口腔健康治疗的发展。

口腔疾病与光诊疗

牙齿变色不仅影响美观，还会增加细菌或真菌定植的风险，引发龋齿、牙髓感染和口腔念珠菌病等多种口腔感染，甚至可能发展为口腔潜在恶性疾病（OPMDs）或口腔癌。因此，解决牙齿变色、龋齿、牙髓感染、口腔念珠菌病和口腔癌等问题对维护口腔和整体健康至关重要。

牙齿美白

牙齿美观对个人心理和整体形象具有重要意义。外在染色是由于环境中的色素化合物附着在牙齿上，这些化合物存在于烟草、食物、饮料、抗生素（如四环素）和重金属（如铁和铜）中。被污染的牙齿为细菌附着和繁殖提供了表面，细菌产生的细胞外聚合物（EPSs）有助于生物膜的形成，进一步使牙齿染色，并可能加重龋齿、牙釉质脱矿和牙周炎等问题。

目前，牙齿漂白是治疗牙齿变色最常见的方法，通过氧化反应实现美白效果，但该方法存在耗时、需多次就诊、可能导致牙齿敏感和牙龈刺激，以及影响牙釉质微硬度和修复材料等问题。相比之下，PDT 具有高精度的优势，能精准靶向特定区域，减少对周围组织的副作用，因此越来越多的研究致力于开发基于 PDT 的更安全有效的牙齿美白方法。

口腔感染性疾病

口腔微生态系统复杂，包含多种细菌和真菌，其中一些致病微生物可引发口腔疾病。例如，变形链球菌（S. mutans）是导致龋齿的主要细菌，它能产生葡糖基转移酶（GTF），分解蔗糖产生粘性葡聚糖，促进生物膜形成；乳酸菌可降低唾液 pH 值，导致牙釉质中钙、磷等元素流失，引发龋齿。

传统抗生素治疗存在耐药性问题，而抗菌光动力疗法（aPDT）作为一种替代方法，利用 PSs、光和分子氧对抗细菌感染，具有非侵入性、无痛和高效的特点，在治疗龋齿、牙髓感染和口腔念珠菌病等方面展现出良好的前景。此外，PTT 也在口腔感染性疾病治疗中得到应用，与 aPDT 协同使用可提高治疗效果。然而，由于口腔微环境复杂，仍需开发更安全、个性化的治疗方案。

口腔癌

口腔癌是由多种病因和发病条件相互作用引起的，常见的危险因素包括嚼槟榔、吸烟、饮酒、烂牙和不合格修复体对口腔和牙龈黏膜的长期刺激以及人乳头瘤病毒感染等。口腔癌病变可发生在嘴唇、舌头、口腔底部、牙龈、牙槽黏膜、腭部、颊 / 唇黏膜、上颌骨和下颌骨等部位。全球每年有超过 50 万例新的口腔和咽癌病例被诊断出来，且发病率和死亡率呈上升趋势，其中口腔鳞状细胞癌（OSCC）占口腔癌的 90% 以上。

目前，口腔癌的主要治疗方法是手术，部分病例需要辅助放疗或化疗，但手术会导致组织损失和功能障碍，影响患者生活质量。PDT 和 PTT 作为新兴的治疗方法，在口腔癌治疗中具有潜在的应用价值。PDT 具有非侵入性、穿透深度合适、成本效益高和生物相容性好等优点，对早期 OSCC 的治疗效果与手术相当，对晚期 OSCC 也可作为姑息治疗手段。PTT 能快速升高肿瘤微环境温度，抑制肿瘤生长，与其他疗法联合使用可增强治疗效果。然而，为了充分发挥光诊疗在口腔癌治疗中的潜力，需要开发更高效的 PSs 和 PTAs，如 AIEgens。

基于 AIEgens 的光诊疗

基于 AIE-PSs 的 PDT

PDT 是一种广泛应用的光化学疗法，涉及光、PSs 和底物的相互作用。在光激发下，PSs 可通过电子转移或能量转移产生 ROS，根据反应机制可分为氧依赖性和氧非依赖性光敏化反应，医学和生物学中广泛讨论的 I 型和 II 型机制主要属于氧依赖性过程。

传统 PSs 如卟啉和吩噻嗪等在非极性溶剂中表现出单分子光物理行为和强荧光发射，但在极性溶剂中易发生疏水聚集和 π-π 堆积相互作用，导致 ACQ，降低 ROS 产生速率和 PDT 治疗效果。而 AIE-PSs 通过设计扭曲构象和高空间位阻的分子结构，限制了聚集状态下荧光分子的分子内旋转或运动，促进辐射跃迁或系间窜越（ISC），从而提高了光敏感性和 ROS 生成能力。

研究人员通过将电子供体 - 受体（D-A）对引入 π- 共轭体系，设计合成了一系列 AIE 活性荧光团，降低了单重态和三重态激发态之间的能量差（ΔE_ST），提高了 ISC 效率，增强了¹O₂的生成。此外，在缺氧的疾病微环境（如肿瘤）中，I 型光敏化反应不依赖分子氧产生自由基，具有治疗优势。研究设计的双光子激活无重原子 PS，通过有效分离最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO），增强了 ICT 强度，提高了 I 型 ROS 生成能力，为 PDT 开辟了新的可能性。

基于 AIE PTAs 的 PTT

由于分子的热运动，激发态能量的很大一部分通过非辐射衰变以热的形式耗散。在生物医学领域，利用这种耗散的能量进行 PTT，可精确控制光吸收和局部加热效果，减少对周围健康组织的损伤，还能触发肿瘤抗原释放，激活免疫系统清除残留病变和远处转移。

通过合理的结构设计，AIE PTAs 可具备传统 PTAs 难以实现的优异性能，如强荧光发射、高 PCE 和良好的生物相容性，在体内成像、肿瘤和感染性疾病的诊断与治疗中得到广泛应用。研究开发的一系列具有坚固 D-A-D 结构的新型 PTAs，产生了强烈的近红外 II（NIR-II）吸收带，具有高摩尔消光系数、热转换效率和超高稳定性。基于 D-A 工程开发的多功能 NIR-II AIEgen 纳米颗粒（NPs），有效抑制了肿瘤的热抗性并抑制了肺转移，为多功能 NIR-II AIEgens 的开发提供了有前景的指导。

AIE 在牙齿美白中的应用

AIE-PSs 的聚集行为对其荧光和 ROS 产生至关重要，使其成为设计牙齿美白材料的理想选择。将 AIE-PSs 封装到 NPs 中可提高其水溶性和生物相容性。研究人员将 AIE-PS NPs 负载到透明质酸（HA）凝胶中，制备出更具光稳定性和 ROS 产生能力的 PS 1 NP 和 PS 2 NP 水凝胶。这种水凝胶覆盖在牙齿表面，在长时间暴露于白光下时可防止热量进入牙髓腔，减少对牙髓和牙龈组织的伤害。与传统 PSs 相比，封装在 NPs 中的 AIE-PSs 具有更强的 ROS 产生能力，在牙齿漂白效果上优于常用的 40% H₂O₂水凝胶，且安全性更高。

基于 AIE-PSs 的 PDT 在牙齿漂白过程中，可精确调整光源、PSs 位置和光照时间等参数，实现最佳的 ROS 生成水平，有效美白牙齿的同时减少对周围正常组织的损伤。此外，一些 AIE-PSs 如 DTTPB 不仅在牙齿美白方面有效，还能治疗龋齿，展现了 AIE-PSs 在口腔健康临床应用中的广泛潜力。然而，牙齿美白过程中使用高浓度 H₂O₂存在患者不适和安全性问题，AIEgens 有望通过精确调节参数，更好地实现有效牙齿漂白所需的最佳 ROS 水平，成为解决这一问题的有力工具。

AIE 在口腔感染性疾病中的应用

AIEgens 为治疗口腔感染性疾病提供了一种更温和、先进的策略，有助于控制口腔微生物环境、消除病原体，预防多种口腔感染性疾病的发生和发展。

龋齿

PDT 在龋齿的诊断和治疗中逐渐受到重视，其疗效取决于光剂量、光照时间和 PSs 的选择。AIE-PSs 相比传统 PSs 具有诸多优势，如增强的光稳定性、更高的光敏效率和 ROS 产生速率，还具备出色的成像能力和抗菌性能，更适合用于 PDT 治疗龋齿。

抑制生物膜形成是预防龋齿的关键，变形链球菌是导致龋齿的主要微生物之一，其产生的 EPS 在生物膜形成中起重要作用。研究发现，AIE-PS DTTPB 在白光照射下具有优异的¹O₂转移能力，ROS 对变形链球菌具有直接破坏作用，且 DTTPB 在黑暗中也能直接抑制编码关键 GTF 的基因表达，下调与氧化应激相关的基因，从而抑制生物膜形成。DTTPB 与氯己定（CHX）联合使用，可显著降低细菌存活率，减少生物膜厚度。此外，DTTPB 在人工唾液涂层的羟基磷灰石和临床牙齿上的美白效果优于 30% H₂O₂，且对牙齿表面损伤极小。

针对口腔生物膜低 pH 和深层厌氧区域对氧依赖性动态疗法敏感性降低的问题，研究设计了 pH 激活的纳米液滴（PFC/TPA@FNDs），其具有高 PFC 负载能力，能携带更高的氧有效载荷，在口腔生物膜的酸性环境中质子化，促进纳米液滴的深度渗透和与细菌细胞膜的广泛粘附，有效消除生物膜，同时具有可控、局部、高 ROS 生成且对牙齿无害的优点，有望成为一种有前途的牙齿美白剂。此外，对纳米材料的增强修饰可提高 AIE-PSs 的性能，如 AuAg NCs@nanogel 在抗菌 PDT 中对口腔细菌变形链球菌展现出良好的抗菌效果。但目前体外生物膜模型无法完全模拟自然口腔环境的复杂性，未来研究应更多采用体内模型，以更好地评估治疗效果和潜在副作用。

牙髓病

牙髓腔系统（RCS）的去污和微生物清除是牙髓治疗的关键步骤，微生物及其毒素会影响牙髓和根尖周病变的进展，且微生物易在 RCS 内形成生物膜，增加治疗难度。粪肠球菌（E. faecalis）是继发性牙髓感染的常见病原体，具有兼性厌氧和耐药性等特点。传统牙髓治疗联合 PDT 可有效消除 E. faecalis 及其毒性副产物，提高牙髓治疗效果。

AIE-PSs 在牙髓病治疗中具有优势，如 DPA-SCP 对 E. faecalis 具有良好的抗菌活性，其介导的 PDT 抗菌生物膜效果与 1% NaOCl 相当，但化学腐蚀性和细胞毒性更低，且在光照下具有更高的 ROS 生成能力。此外，AIEgens 与传统 RCS 消毒剂的协同应用在 RCS 治疗中也显示出显著效果，如 PIDT-TBT NPs 与低浓度 NaOCl（0.5%）溶液联合使用，在人体牙齿提取 RCS 感染模型中实现了安全有效的细菌生物膜清除，展示了 AIEgens 在牙髓病治疗领域的突出性能。

口腔念珠菌病

口腔念珠菌病的治疗面临复发和耐药的挑战，传统局部抗真菌药物只能暂时缓解症状，易复发；全身抗真菌药物效果较好，但可能引起严重不良反应并导致耐药。aPDT 是治疗口腔念珠菌病的有效替代方法，AIE-PSs 如 TBTCP-QY 具有良好的光稳定性、高光敏效率和强大的 ROS 生成能力，在治疗口腔念珠菌病中表现出色。

TBTCP-QY 能高效靶向真菌膜，具有卓越的 ROS 生成能力，可有效穿透生物膜，破坏白色念珠菌的细胞壁和膜，导致细胞内物质挤出，发挥直接杀菌作用。同时，TBTCP-QY 还能抑制白色念珠菌与粘附、侵袭和耐药相关基因的表达，防止生物膜形成。与主流治疗消毒剂 CHX 相比，TBTCP-QY 光疗具有更优的抗真菌活性、组织修复能力和最小的后续炎症反应，在临床治疗口腔念珠菌病中具有很大的潜力和实用价值。

AIE 在口腔癌中的应用

光诊疗为保留器官完整性和解决患者美观问题提供了有前景的方法。OSCC 作为最常见的口腔癌类型，具有高复发和转移率。为提高光诊疗在口腔癌治疗中的疗效，需要解决提高肿瘤靶向能力、增强 ROS 生成性能、提高 PCE 和克服临床应用挑战等问题，AIEgens 的发展为解决这些问题提供了有希望的策略。

AIEgens 在 PDT 治疗口腔癌中的应用

在过去三十年中，PDT 已成为治疗 OSCC 的一种临床有用方法，众多 PSs 被研究用于其疗效评估。新一代 AIE-PSs 克服了传统 PSs 的局限性，如 ACQ 和低¹O₂生成效率，展现出卓越的癌症治疗效果。

研究通过优化 D-A₀-π-A 型 AIE-PSs（AIEPS1 - 5），调整 ΔE_ST值、532nm 吸光度和 ICT 等因素，提高了 AIEPS1 - 5 在 532nm 激光激发下的¹O₂生成效率。其中，AIEPS5 在保持 532nm 吸光度的同时，具有较低的 ΔE_ST值，¹O₂生成效率最高。通过在聚乙二醇（PEG）链上插入末端叠氮基团制备的 AIEPS5-PEG2000，可自组装成 AIEPS5-NPs，在 NP 表面修饰抗 Her-2 纳米抗体（NB）得到 AIEPS5-NPs-NB，实现了对牙龈癌的特异性靶向。体外实验表明，AIEPS5-NPs 和 AIEPS5-NPs-NB 的 PDT 效率均优于 Heimbofen；在体内实验中，AIEPS5-NPs-NB 在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中显示出增强的肿瘤部位富集、更长的成像时间和更好的靶向能力，治疗效果显著。

此外，彭等人开发的 AIE-PS Th-M 具有线粒体靶向能力，在白光照射下可产生 I 型 ROS，触发线粒体功能障碍，诱导半胱天冬酶 - 3 和 gasdermin E 裂解，导致舌鳞状细胞癌（TSCC）细胞死亡，抑制肿瘤生长，且具有生物安全性，为 TSCC 的治疗提供了一种安全有效的方法，增强了研究人员对使用 AIE-PSs 诊断和治疗口腔癌的信心。

AIEgens 在 PTT 治疗口腔癌中的应用

AIEgens 在多种治疗方式中展现出实用性，PTT 是其中之一。PTT 具有出色的时空选择性和快速治疗效果，但高温可能对附近正常组织造成风险。将成像功能融入 PTT 不仅可提高疗效，还能减少副作用。

研究开发的具有 AIE 和扭曲分子内电荷转移（TICT）特性的分子（MBPN-T-BTD），实现了吸收和发射带的红移，平衡了辐射和非辐射衰变过程，具有优异的 PCE 和增强的近红外 II（NIR-II）光谱范围内的荧光亮度。将其负载到两亲性表面活性剂（DSPE-mPEG）中形成的 NPs（BTB NPs），具有 NIR-II 成像能力，可用于描绘口腔肿瘤及其边界，并能在不影响正常舌功能的情况下选择性诱导舌肿瘤组织局部加热，实现微创或无创口腔癌治疗。

PTT 还可与更多疗法联合治疗口腔癌，如张等人开发的集成系统，结合了 NIR-II 成像、荧光成像、PTT 和基于偶氮聚合物的热触发释放机制，优化 NPs 以平衡荧光和光热效应，使 NMB@NPs 能够靶向肿瘤部位，实时监测治疗进展，有效抑制肿瘤生长，且全身毒性较低。余等人将光疗与抗外泌体程序性死亡配体 1（aPD-L1）免疫检查点阻断（ICB）免疫疗法相结合，使用具有平衡 PCE 和 ROS 的 “一体化” 光疗 NPs（TSD NPs），其具有强 I 型 ROS 生成能力和高 PCE（45.3%），可诱导免疫原性细胞死亡<