综述：免疫疗法和基于疫苗的方法预防动脉粥样硬化的系统评价研究

《BMC Cardiovascular Disorders》：Immunotherapy and vaccine-based approaches for atherosclerosis prevention: a systematic review study

这篇综述探讨了免疫疗法和疫苗预防动脉粥样硬化的研究进展，为心血管疾病防治提供新思路。

　　### 动脉粥样硬化疫苗研究的背景与意义
心血管疾病是全球主要的健康问题，动脉粥样硬化（atherosclerosis）作为众多心血管疾病的主要潜在机制，严重威胁人类健康。据统计，2015 年全球约 4.227 亿人受心血管疾病影响，1790 万人因此死亡，预计到 2030 年，这一数字将升至 2360 万。传统的动脉粥样硬化管理策略主要包括生活方式改变和药物治疗，但存在一定局限性。

免疫疗法和疫苗作为新兴的预防策略，受到了广泛关注。疫苗可以刺激免疫系统识别并中和与动脉粥样硬化相关的特定抗原，调节脂蛋白代谢，增强免疫反应，为预防心血管疾病提供了新的方向。

研究方法

本研究遵循 Cochrane 手册和 PRISMA 指南，系统地检索了 PubMed、Scopus、Web of Science、Embase 和 Cochrane 等数据库。检索时间跨度从 1950 年至 2024 年 8 月，使用了包括 “动脉粥样硬化”“心血管疾病” 与 “疫苗”“免疫” 等相关的关键词，并运用布尔运算符和数据库过滤器优化检索。

筛选文献时，将检索到的记录导入 EndNote 软件，去除重复研究后，由两名研究人员独立进行初筛。纳入研究需是关于疫苗或疫苗佐剂预防动脉粥样硬化的研究，涵盖人体、动物样本或细胞培养基的研究；排除治疗动脉粥样硬化的生物制剂研究以及综述、摘要、研讨会报告和海报等。数据提取由两名研究人员独立完成，使用预先设计的 Excel 电子表格，提取内容包括第一作者姓名、研究地点、发表年份、疫苗使用因素、样本类型、干预持续时间和结果总结等。同时，两名研究人员还独立评估了纳入研究的偏倚风险，运用 SYRCLE 的动物研究偏倚风险工具，从选择偏倚、性能偏倚、检测偏倚、损耗偏倚、报告偏倚等方面进行评估，并根据风险水平将研究分为良好、中等、较差质量。

研究结果

通过综合检索技术，共检索到 7890 条记录，去除重复项后，5700 条记录进入初筛，525 条记录进行全文评估，最终 47 项研究被纳入系统评价。这些研究的开展时间在 1989 年至 2024 年之间。动物研究的质量评估结果显示，多数研究质量为中等和较差。

PCSK9 抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂近年来备受关注，它可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，减少心血管疾病风险。PCSK9 是一种由肝脏产生的血浆蛋白酶，它能与低密度脂蛋白受体（LDLR）的表皮生长因子样重复 A（EGF-A）结构域结合，导致 LDLR 内化并降解，从而使血液中 LDL-C 水平升高。因此，降低 PCSK9 水平或活性可以增加肝脏中 LDLR 的表达，降低 LDL-C 水平，减轻动脉粥样硬化风险。

多项研究对 PCSK9 抑制的不同方法进行了探索。例如，Graham 等人发现 PCSK9 反义寡核苷酸（ASO）能显著降低动物模型的总胆固醇水平，增加肝脏 LDLR 表达；Momtazi-Borojeni 等人评估的纳米脂质体抗 PCSK9 制剂，可在临床前模型中有效诱导 PCSK9 特异性抗体。病毒样颗粒（VLP）疫苗也被用于针对 PCSK9 的研究，它可以抑制 PCSK9 与 LDL-R 的结合，降低总胆固醇和 LDL-C 水平。

此外，单克隆抗体如阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab），以及基于基因的疗法如 inclisiran，都可作为免疫疗法或靶向干预手段。阿利西尤单抗与高强度他汀联合治疗，能显著降低非梗死相关动脉的平均粥样斑块体积百分比；依洛尤单抗被批准用于成人和 12 岁及以上青少年的纯合子家族性高胆固醇血症治疗；inclisiran 可使心血管风险高且 LDL 胆固醇升高的患者 LDL-C 降低。

靶向氧化低密度脂蛋白（oxLDL）

oxLDL 是动脉粥样硬化发展过程中重要的免疫反应触发抗原。脂蛋白在动脉内膜氧化后被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化进展。同时，oxLDL 会改变载脂蛋白 B-100（apoB-100）的结构，产生新的抗原表位，引发细胞和体液免疫反应。

多项研究表明，增加 oxLDL 特异性自身抗体水平可以增强对心血管疾病的免疫力。Habets 等人的动物研究发现，使用氧化低密度脂蛋白脉冲树突状细胞进行疫苗接种，可使颈动脉病变大小显著减小，斑块稳定性提高；在人体研究中，发现糖尿病患者中 oxLDL/LDL-C 比值与动脉粥样硬化发生率呈正相关；动物研究还显示，鼻腔给予 oxLDL 可通过增加调节性 T 细胞（Tregs）水平、抑制辅助性 T 细胞免疫反应等机制，降低动脉粥样硬化风险。

靶向载脂蛋白 B-100（apoB-100）

apoB-100 是 LDL 蛋白的重要组成部分，它能与氧化修饰的 LDL 产物相互作用，引发免疫系统的识别和攻击。多项动物研究表明，针对 apoB-100 的疫苗或抗体可以减少动脉粥样硬化斑块的发展。例如，Dunér 等人给载脂蛋白 E 基因敲除（apoE (-/-)）小鼠注射抗 apoB100 抗体，主动脉粥样硬化斑块发展显著减少；MDA 修饰的 apoB-100 肽免疫动物模型，可使动脉粥样硬化病变面积明显减小。

胆固醇酯转运蛋白（CETP）

CETP 在动脉粥样硬化的发展中具有双重作用。一方面，抑制 CETP 活性可能有助于预防动脉粥样硬化；另一方面，它也可能通过逆向胆固醇转运（RCT）途径促进胆固醇从外周组织清除，抑制动脉粥样硬化发展。

一些动物研究对含 CETP 疫苗预防动脉粥样硬化的效果进行了探索。如 Sugano 等人给兔模型使用抗 CETP 反义寡核苷酸，降低了 CETP mRNA 和总胆固醇水平；Aghebati 等人给兔接种脂质体包裹的 CETP 疫苗（Lip-CETP），主动脉粥样硬化厚度显著降低；还有研究使用包含 CETP C 末端片段 B 细胞表位的 DNA 疫苗、含有 CETP 特定肽段的胶束纳米颗粒疫苗等，均取得了一定的预防动脉粥样硬化效果。

热休克蛋白（HSP）

HSP 衍生的肽可以刺激具有抗炎作用的细胞因子合成，调节免疫反应。不同细菌 HSP 的表位肽在感染诱导的动脉粥样硬化相关自身免疫反应中，可能发挥调节或效应分子的作用。

研究发现，针对 HSP60/HSP65 的疫苗可以恢复对它们的免疫耐受。例如，Joo 等人用牙龈卟啉单胞菌 HSP60 衍生肽 14（Pep14）对小鼠进行鼻腔免疫，显著减少了动脉粥样硬化斑块；其他研究也表明，口服或鼻腔给予 HSP60/HSP65 疫苗可诱导免疫耐受，减轻动脉粥样硬化。

临床试验

在人体研究中，主要有主动和被动两种方法来降低心血管疾病风险。被动接种疫苗旨在产生抗体，降低参与动脉粥样硬化发病机制的因子水平；主动接种疫苗则是增强机体免疫力，减少动脉壁的炎症反应。

流感疫苗是广泛研究的主动免疫方式，多项研究表明其可显著降低某些心血管事件的风险。肺炎球菌疫苗在一些研究中也显示出对心血管疾病的预防作用。近年来，使用 PCSK9 抗体（如依洛尤单抗和 inclisiran）预防动脉粥样硬化的临床试验取得了积极结果，但高昂的成本限制了其广泛应用。

动脉粥样硬化疫苗临床应用面临的挑战

尽管多种疫苗在实验中显示出减少动脉粥样硬化进展的潜力，但从实验到临床应用的转化却较为缓慢。实验研究主要针对动脉粥样硬化早期阶段，而临床患者的病情更为复杂。同时，实验动物与人类的免疫系统存在显著差异，实验动物出生后处于无菌环境，而人类免疫系统因接触多种病原体更为复杂。

基于肽的疫苗面临的一个主要挑战是确保合适的人类白细胞抗原（HLA）II 类分子匹配。为了激活 T 细胞反应，肽必须能够与个体表达的 HLA II 类等位基因结合。理想情况下，需要鉴定多个能结合不同 HLA 分子的肽，测试其临床有效性，并筛选患者的 HLA 类型以选择合适的肽进行疫苗接种。目前可以通过将肽与能强烈结合所有 HLA 分子的蛋白质连接来解决这一问题。

结论与展望

本研究表明，近年来预防动脉粥样硬化的疫苗主要包括主动疫苗和被动疫苗。主动疫苗可降低动脉壁炎症水平，被动疫苗则产生中和导致动脉粥样硬化发展因素的抗体。临床前研究结果大多积极，但临床研究仍非常有限。未来需要设计严谨、样本量大的临床研究来验证临床前研究结果，同时在临床研究设计中要充分考虑临床前研究的局限性。

随着对动脉粥样硬化发病机制和免疫反应的深入理解，以及疫苗技术的不断发展，相信在未来会开发出更有效的疫苗，为全球心血管疾病的预防和控制带来新的希望，为人类健康做出更大贡献。