Naxos病变异型（Carvajal综合征）的基因型与心脏结局研究：揭示罕见病的遗传密码与心脏风险

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Genotype and cardiac outcome in patients with cardiocutaneous syndrome (Naxos disease variant: Carvajal syndrome)

本研究聚焦于Naxos病变异型（Carvajal综合征）的基因型与心脏结局，通过分析沙特阿拉伯10例患者的临床表现、基因突变及心脏事件，揭示其高致死性心律失常风险，为家族遗传筛查与临床干预提供重要依据。

　　Naxos病变异型（Carvajal综合征）是一种罕见的遗传性心皮肤综合征，其特征为卷曲毛发、掌跖角化和心肌病，常伴有难以控制的心律失常和高猝死风险。为深入了解该病的基因型与心脏结局的关系，沙特阿拉伯利雅得法赫德国王专科医院及研究中心的研究人员开展了一项观察性回顾性队列研究。研究纳入10例沙特阿拉伯儿童患者，通过分析患者的临床表现、心脏超声参数、心电图、24小时动态心电图以及基因分析结果，揭示了该病的遗传特征及其对心脏功能和心律失常的影响，强调了对患者家族成员进行广泛遗传筛查的重要性，以识别基因携带者并提供遗传咨询，尤其是在近亲结婚较为普遍的阿拉伯国家。该研究结果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为Naxos病变异型的临床诊断、治疗和遗传管理提供了重要参考。

研究背景

Naxos病是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤疾病，最早于1986年由Protonotarios等在希腊纳克索斯岛的家族中发现。该病以掌跖角化、卷曲毛发和心肌病为特征，其心脏表现主要为右心室发育不良性心肌病（ARVC/D）。然而，Naxos病变异型（Carvajal综合征）则以左心室功能障碍和心力衰竭为主要心脏表现，通常在儿童早期发病。研究表明，Naxos病及其变异型的发病机制与细胞黏附蛋白Plakoglobin和Desmoplakin基因突变有关。这些基因编码的蛋白质在维持心肌细胞间连接和结构完整性中起关键作用，其突变可能导致心肌细胞间的连接受损，进而引发心肌病和心律失常。尽管已有研究揭示了Naxos病及其变异型的部分遗传特征，但在不同地区和人群中的具体表现和心脏结局仍需进一步研究，尤其是在阿拉伯国家，由于近亲结婚较为普遍，这类遗传性疾病的发病率可能更高，因此对该病的遗传特征和临床表现的研究具有重要的公共卫生意义。

研究方法

研究人员对2010年8月至2020年6月期间在沙特阿拉伯利雅得法赫德国王专科医院及研究中心就诊的10例沙特阿拉伯儿童患者进行了观察性回顾性队列研究。这些患者均表现出Naxos病变异型的典型临床特征，包括卷曲毛发和掌跖角化，并伴有扩张型心肌病。研究团队收集了患者的临床资料，包括人口统计学数据、家族史、皮肤和心脏表型、心电图和心脏超声结果、基因分析结果以及在随访期间观察到的主要心脏事件（如心律失常、住院、植入式心律转复除颤器（ICD）植入、心脏移植或死亡）。所有患者均接受了心脏超声检查，以评估左心室和右心室功能，包括左心室射血分数（LV-EF）、左心室整体纵向应变（LV-GLS）和右心室面积变化分数（RV-FAC）。此外，通过24小时动态心电图监测心律失常事件。基因检测方面，研究人员从患者及其大多数一级亲属处收集全血样本，在获得知情同意后提取基因组DNA，并对指数病例进行全外显子测序（WES），使用Illumina HiSeq2000平台，平均覆盖度约为100倍，约97%的目标碱基覆盖度超过10倍。序列读取与人类基因组参考（hg19/b37）比对，并使用Burrows-Wheeler Aligner软件包进行样本准备和富集。优先考虑在ClinVar和/或人类基因突变数据库（HGMD）中报告的致病性变异，以及在gnomAD数据库中次要等位基因频率（MAF）<0.01的变异，特别是与心肌病（CMP）相关的基因。对指数病例的一级亲属样本进行分离分析，以验证识别的变异。

研究结果

研究纳入的10例患者来自6个沙特阿拉伯家庭，平均诊断年龄为6岁，所有患者均表现出卷曲毛发，其中50%的患者伴有掌跖角化。所有患者均表现出严重的左心室扩张和收缩功能障碍，平均左心室射血分数（LV-EF）为24.1%，左心室整体纵向应变（LV-GLS）为-7.3%。90%的患者右心室收缩功能也受损，平均右心室面积变化分数（RV-FAC）为21%。90%的患者出现频繁的室性早搏（PVCs），其中40%的患者出现持续性室性心动过速（VT），这些心律失常对最大抗心律失常治疗无效，包括β受体阻滞剂、胺碘酮和美西律。3例患者因难以控制的室性心动过速接受了ICD植入，平均植入年龄为12岁，从诊断到植入的平均时间为2.3年。所有患者均接受了心脏移植评估，其中4例患者接受了心脏移植，平均移植年龄为11.8岁，从诊断到移植的平均时间为3.5年。3例患者在等待心脏移植期间突然死亡，平均死亡年龄为5岁，从诊断到死亡的平均时间为1.3年。基因检测结果显示，8例患者为Desmoplakin基因（DSP）的纯合子突变，所有突变均为致病性，除了家族6中的一个新发突变。2例患者因病情严重在基因检测前死亡，但他们的临床表现与受影响的兄弟姐妹相同，也表现出卷曲毛发和掌跖角化。5个家族中有扩张型心肌病的病史，其中4个家族也有猝死的病史。1个家族（家族3）既没有扩张型心肌病的病史，也没有猝死的病史，且该家族拒绝为其他成员进行基因筛查。

研究结论与讨论

Naxos病变异型（Carvajal综合征）是一种罕见的遗传性疾病，其特征为卷曲毛发、掌跖角化和心肌病，常伴有高风险的心律失常和猝死。本研究通过分析沙特阿拉伯儿童患者的临床表现和基因检测结果，进一步证实了Desmoplakin基因（DSP）突变在该病中的致病性，并强调了对患者家族成员进行广泛遗传筛查的重要性。研究结果表明，Naxos病变异型患者的心脏病变进展迅速，心律失常和心力衰竭的风险较高，因此需要早期识别和干预。对于携带致病基因的家庭成员，应提供详细的遗传咨询，以帮助他们了解疾病的风险和预防措施。此外，由于阿拉伯国家近亲结婚较为普遍，这类遗传性疾病的发病率可能更高，因此在这些地区开展广泛的遗传筛查和咨询尤为重要。本研究的局限性在于样本量较小，且为回顾性研究，主要关注已被诊断为严重扩张型心肌病的患者。未来的研究应扩大样本量，开展前瞻性研究，并对患者的皮肤病变进行组织学分析，以进一步揭示该病的病理机制和临床表现。