综述：纯合型变异性卟啉病中的神经发育迟缓与神经系统症状：2 例新病例及文献回顾

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Neurodevelopmental retardation and neurological symptoms in homozygous variegate porphyria: two new cases and a literature review

这篇综述介绍了 2 例纯合型变异性卟啉病（HVP）新病例，揭示其复杂临床表型，对相关研究有重要意义。

　　

纯合型变异性卟啉病研究新进展：聚焦神经发育与临床特征

在生命科学和健康医学领域，卟啉病相关研究一直备受关注，其中纯合型变异性卟啉病（Homozygous variegate porphyria，HVP）因其独特的临床表现和复杂的发病机制成为研究热点。本文通过对 2 例新病例的详细分析及全面的文献回顾，为我们深入了解 HVP 提供了丰富且有价值的信息。

一、HVP：罕见病中的 “神秘分子”

变异性卟啉病（Variegate porphyria，VP，OMIM #176200）作为 8 种遗传性卟啉病之一，在临床上以皮肤表现和神经内脏症状为主要特征。它是一种代谢疾病，根源在于原卟啉原氧化酶（Protoporphyrinogen oxidase，PPOX）基因出现致病性变异，使得原卟啉原氧化酶活性大幅下降，该酶在血红素生物合成途径中处于倒数第二步的关键位置。大多数常染色体显性遗传的 VP 患者，其 PPOX 基因存在致病性变异且为杂合子状态。杂合型变异性卟啉病的外显率约为 40%，这就导致许多携带者可能终生都没有症状。即便出现症状，通常也是在成年期，青春期前发病的情况极为罕见，主要表现为严重皮肤病，同时伴有急性症状，像剧烈腹痛、包括周围神经麻痹在内的神经系统症状、癫痫发作、恶心，还有一些非特异性精神异常。

而 HVP 则较为罕见，它包含 PPOX 基因双等位基因致病性变异，呈纯合子或复合杂合子形式。与杂合型不同，HVP 患者往往在婴儿期就发病，大多在出生后的头几天或几个月内就出现症状。而且，HVP 和杂合型 VP 不仅发病年龄不同，临床表现也存在差异。HVP 大多会引发不同程度的神经发育障碍，但急性神经内脏发作在 HVP 患者中尚未有报道。此前，由于对 HVP 的认识不足，儿科神经科医生可能并未充分意识到遗传性卟啉病，尤其是 HVP，可能主要表现为神经发育障碍。这也凸显了深入研究 HVP 的必要性。

二、探索 HVP：从文献回顾出发

为了全面了解 HVP，研究人员对已有的文献进行了系统梳理。他们在 PubMed、MEDLINE、Cochrane 和 Web of Science 等数据库中，以 “homozygous variegate porphyria” 为检索词进行搜索，最终找到了 29 篇相关出版物，这些文献共报道了 19 例 HVP 患者。不过，其中 3 例患者由于缺乏基因确认，在本次综述的研究中被排除。经过基因确认的 15 例患者（占比 94%）里，7 例携带纯合突变，8 例携带复合杂合突变。还有 1 例患者虽未进行基因检测，但因其与已确诊兄弟的临床症状相符，也被纳入研究。

综合这些已报道的病例来看，携带双等位基因 PPOX 变异的患者，病情普遍比杂合子患者更严重。除了皮肤病变外，他们大多还出现了多种神经系统和 / 或神经发育症状，像眼球震颤、癫痫发作、发育迟缓、智力障碍以及感觉神经病变。此外，生长迟缓、短指和 / 或弯指、近视等症状也多次被提及。在 16 例有详细信息的 HVP 患者中，12 例（75%）在出生后的头两年发病，其中 10 例（63%）在出生后的 12 个月内就出现症状。11 例（69%）患者存在神经系统问题，比如发育迟缓 / 智力障碍（9/11，占比 82%）和 / 或癫痫发作（8/11，占比 73%），6 例（55%）患者出现眼球震颤。不过，有 2 例患者的整体健康状况信息缺失。还有 1 例虽被归类为复合杂合子，但表现出典型的杂合型 VP 特征，即青春期后出现急性卟啉危象。对于 2 例来自巴基斯坦且已确认纯合突变的患者，目前临床信息几乎没有。

在这些病例中，只有 2 例进行了脑部 MRI 检查。其中 1 例患者在 2 岁时，T2 加权序列显示小脑白质等部位的髓鞘完全缺失；另 1 例患者在 3 岁时，被发现髓鞘形成严重延迟。这表明 HVP 患者的神经发育迟缓可能与低髓鞘化有关，为后续研究指明了方向。

三、新病例带来的 “惊喜” 发现

研究人员还发现了 2 例此前未发表的 HVP 新病例，这为 HVP 研究注入了新的活力。

患者 1 是一名 7 岁女孩。她出生第一天就因肝病被收入新生儿科，当时脉搏血氧仪的光照导致她出现皮肤损伤。6 周大时，她出现眼球震颤。3 个月大时，开始出现癫痫发作，主要是双侧强直性发作并伴有眨眼，使用左乙拉西坦治疗无效，但丙戊酸和苯巴比妥联合治疗有效果。此后，她的整体发育迟缓，目前能在平地上独立行走，能用简单的两个词组合表达自己的意思，在为智障儿童开设的学校上学。她身材矮小且头围小，7 岁时身高 114cm（P1，SDS：?2.24），体重 19kg（P2，SDS：-2.02），BMI 14.6kg/m2 （P25， SDS:?0.68 ），头围 44.7cm（<>

患者 2 是患者 1 的哥哥，14 岁，出生在叙利亚。父母报告他自幼整体发育迟缓，5 - 6 岁才能独立行走，但大运动和精细运动技能仍有缺陷。他能用阿拉伯语和德语说几个单词组成的句子，能数到 20，也需要特殊教育。他同样身材矮小、头围小，14 岁时身高 145cm（P1，SDS：?2.40），体重 39kg（P5，SDS：?1.72），BMI 18.6kg/m2 （P40， SDS:?0.24 ），头围 48.1cm（?4.32 ），出生时的人体测量数据缺失。父母描述他在童年早期有眼球震颤，与早期医疗报告相符，6 岁在研究机构首次就诊时眼球震颤已消失。6 个月前曾有全身性癫痫发作，就诊时通过丙戊酸治疗已无发作，7 岁时停止治疗。首次就诊后的 6 年里仅出现 1 次强直 - 阵挛发作，14 岁时又出现 2 次全身性发作，再次开始丙戊酸治疗。他面部和手部阳光暴露部位的皮肤有水泡、糜烂、疤痕和色素异常，父母称皮肤病变在他 3 岁时开始出现，现在也因疤痕和挛缩出现短指畸形。在妹妹出生前，他的神经发育症状和脆弱皮肤曾被认为是两种独立的疾病。和妹妹一样，他目前也未经历过神经内脏发作，其近亲父母和另外两个兄弟姐妹至今未受影响。

研究人员对这 2 例患者进行了血液和尿液样本的生化分析，以及基因检测（患者 1 和 2 进行桑格测序，患者 2 还进行了全外显子测序），同时为他们做了脑部 MRI。生化分析结果显示，2 例患者血液中的卟啉水平都显著升高，表明患有卟啉病，红细胞中原卟啉水平极高。患者 1 的生化检测结果因部分数值无法定量分析而较为复杂，患者 2 的生化分析则显示粪卟啉占优势。基因检测发现，2 例患者 PPOX 基因都存在相同的纯合变异 c.164A > C（p.Glu55Ala），此前该变异未在相关数据库（ClinVar、gnomAD）中被报道，不过通过计算机预测，4 个程序中有 3 个（MutationTaster、SIFT、PolyPhen）认为它可能具有致病性。为排除其他导致整体发育迟缓的遗传因素，患者 1 进行了全外显子测序，结果除了 PPOX 变异外，未发现其他有临床意义的 DNA 变异，染色体分析和微阵列分析也都正常。

脑部 MRI 检查结果显示，患者 1 在 5 个月大时，T2w 图像上大脑和小脑白质呈整体高信号，T1w 图像上白质信号低；患者 2 在 3 岁 4 个月时，T2w 图像上大脑、小脑白质包括胼胝体和内囊都呈高信号，T1w 和 IR 图像上这些结构信号低。这些结果表明 2 例患者都存在髓鞘形成异常，符合低髓鞘化的特征，而且患者 2 的低髓鞘化情况似乎更为严重。

四、深入剖析：HVP 的临床特征与发病机制

综合文献回顾和新病例分析，HVP 呈现出复杂的临床表型。除了皮肤病变外，还常伴有神经发育迟缓、神经系统症状，如眼球震颤、癫痫发作等，而且多数患者在婴儿期就发病。虽然这 2 例新病例的父母为近亲结婚，可能存在其他导致发育迟缓的遗传因素，但染色体分析、阵列分析和全外显子测序等检查并未发现其他相关遗传变化，因此可以推断，PPOX 基因的纯合变异很可能就是导致患者神经症状的原因。

此前报道的 2 例 HVP 患者存在髓鞘形成缺失或严重延迟的情况，与这 2 例新病例的 MRI 检查结果一致，这进一步证实了严重低髓鞘化是双等位基因变异性卟啉病的一个特征，也是导致这些儿童神经发育障碍的重要因素。不过，目前对于为什么会出现髓鞘形成受损还不清楚。有研究表明，卟啉会导致氧化应激，其积累会引发中间丝聚集、内质网损伤和蛋白质周转紊乱。少突胶质细胞前体对氧化应激非常敏感，所以卟啉积累造成的损伤可能是导致病例中髓鞘缺陷的原因。在一种严重卟啉病的小鼠模型中，通过对海马体的 RNA 测序发现了 3 种少突胶质细胞蛋白（MOG、PLP1 和 CNP1），这也说明少突胶质细胞确实与这类疾病有关。

五、研究的 “结晶” 与展望

通过对 16 例已报道病例和 2 例新病例的研究，总共 18 例病例中有 17 例得到了基因确认。研究结果表明，HVP 具有复杂的临床表型，除皮肤症状外，还伴有发育迟缓和神经系统症状，且疾病常于婴儿期发病。因此，对于原因不明的发育障碍、儿童早期癫痫和生长迟缓的儿童，详细评估皮肤病史并进行进一步的诊断检查非常重要。如果患者或其家庭成员皮肤对光异常敏感或脆弱，可能提示存在遗传性卟啉病。部分类型的卟啉病，尤其是变异性卟啉病，还有急性间歇性卟啉病和遗传性粪卟啉病，当存在双等位基因变异时，都可能引发神经发育障碍。所以，建议进行生化检测，必要时进行基因检测。这 2 例新病例以及文献中的 2 例具有 MRI 检查结果的病例，为低髓鞘化疾病的病因研究增加了新内容，进一步丰富了人们对 HVP 的认识。

未来，对于 HVP 的研究还有很长的路要走。一方面，需要进一步明确 HVP 的发病机制，尤其是卟啉积累影响髓鞘形成的具体分子机制，这将有助于开发更有针对性的治疗方法。另一方面，由于 HVP 病例相对较少，需要扩大样本量进行研究，以便更全面地了解其临床特征和疾病发展规律。此外，对于那些目前临床信息缺失的病例，也需要进一步跟踪和研究，为 HVP 的诊断和治疗提供更多依据。相信随着研究的不断深入，我们对 HVP 的认识会越来越清晰，也能为 HVP 患者带来更多的希望。