综述：干扰素 -γ 在黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂免疫治疗反应中的双重作用

《Molecular Cancer》：Dual role of interferon-gamma in the response of melanoma patients to immunotherapy with immune checkpoint inhibitors

这篇综述聚焦干扰素 -γ（IFN-γ）在黑色素瘤免疫治疗中的双重作用，极具科研价值。

　　### 干扰素 -γ（IFN-γ）的生理作用及在黑色素瘤中的双重角色
在生理条件下，IFN-γ 主要由 T 细胞、B 细胞、自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤 T（NKT）细胞等免疫细胞产生，多种刺激如白细胞介素（IL）-12、IL-15、IL-18、I 型干扰素和病原体相关分子模式（PAMPs）等都能诱导其分泌。IFN-γ 通过与干扰素 -γ 受体（IFNGR）结合发挥作用，IFNGR 由 IFNGR1 和 IFNGR2 两个亚基组成。受体二聚化后，激活 Janus 激酶 1（JAK1）和 JAK2，进而使信号转导和转录激活因子 1（STAT1）和 STAT3 磷酸化并转位到细胞核，结合到 IFN-γ 刺激基因（ISGs）的干扰素 -γ 激活位点（GAS）元件上，启动相关基因表达 。

在黑色素瘤中，IFN-γ 具有双重作用。一方面，它能诱导癌细胞发生细胞周期停滞和凋亡，抑制肿瘤生长。例如，IFN-γ 可通过上调 JAK/STAT/miR29 信号通路，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 6（CDK6），使细胞周期停滞；还能通过增加细胞外信号调节激酶（ERK）活性，诱导死亡受体 5（DR5）和 Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1（PMAIP1）编码的 NOXA，引发细胞凋亡。另一方面，IFN-γ 也可促进黑色素瘤的发生和发展，帮助肿瘤细胞逃避宿主免疫监视。它能促进紫外线介导的黑色素瘤发生，调节 CD74 - 巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）信号通路，激活 AKT 磷酸化，促进 IL-6、IL-8 和 B 细胞白血病 / 淋巴瘤 - 2（BCL-2）的表达，增强肿瘤细胞存活能力；还能下调 NKG2D 配体，助力主要组织相容性复合体 - I（MHC-I）阴性的黑色素瘤细胞免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗黑色素瘤的机制

目前获批用于黑色素瘤患者的 ICIs 免疫疗法包括针对程序性死亡 - 1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抗体（如 nivolumab、pembrolizumab 和 atezolizumab）、针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 - 4（CTLA-4）的抗体（如 ipilimumab）以及针对淋巴细胞激活基因 3（LAG-3）的抗体（如 relatlimab）。这些 ICIs 旨在抑制癌细胞直接或间接导致的 T 细胞过早失活，维持肿瘤微环境中 T 细胞的效应功能。

正常情况下，幼稚 T 细胞的激活需要两个信号：一是抗原呈递细胞（APCs）通过 MHC-I 或 MHC-II 与 T 细胞受体（TCR）结合，识别肿瘤抗原；二是 APCs 上的 CD80（B7-1）或 CD86（B7-2）分子与 T 细胞上的 CD28 结合，提供共刺激信号。激活后的 T 细胞分泌 IL-2，促使其进一步活化和分化。然而，CTLA-4、PD-1 和 LAG-3 等免疫检查点会限制 T 细胞的抗肿瘤反应。CTLA-4 与 CD28 结构相似，能与 CD80/CD86 竞争性结合，下调 T 细胞活性；PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 结合后，会磷酸化其胞质区域的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM），抑制 T 细胞免疫；LAG-3 与 MHC-II 结合，也会抑制 T 细胞功能。ICIs 通过阻断这些免疫检查点，增强机体的免疫反应，实现对黑色素瘤细胞的杀伤。

IFN-γ 在黑色素瘤患者对 ICIs 治疗反应中的有益作用

肿瘤微环境对免疫治疗的反应至关重要，“热” 肿瘤和 “冷” 肿瘤具有不同的免疫特征。“热” 肿瘤 T 细胞浸润程度高，CTLA-4、LAG-3、T 细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域 3（TIM3）、PD-1 等表达水平高，炎症反应强烈，对免疫治疗的反应较好；“冷” 肿瘤则相反。

IFN-γ 在肿瘤微环境中发挥着重要作用。接受 ICIs 治疗后，肿瘤微环境中的细胞分泌的 IFN-γ 对免疫细胞和黑色素瘤细胞都有显著影响。它能增加 MHC 表达和抗原呈递，招募更多 T 细胞到肿瘤部位，直接诱导黑色素瘤细胞的抗增殖效应和凋亡。例如，抑制 PD-1 可提高肿瘤部位的 IFN-γ 水平，增强趋化因子依赖性免疫细胞向黑色素瘤肿瘤的迁移；IFN-γ 还能诱导调节性 T 细胞（T_reg）的脆弱性，这对黑色素瘤患者对 anti-PD-1 疗法的有效反应至关重要。

此外，IFN-γ 还能调节黑色素瘤细胞对免疫治疗的反应。黑色素瘤细胞对 IFN-γ 较为敏感，IFN-γ 可激活 IRF1，上调 PD-L1 的表达。高核 IRF1 水平与接受 anti-PD-1 治疗患者的无进展生存期（PFS）延长相关；黑色素瘤细胞表达 MHCII，在 basal 或 IFN-γ 条件下，患者的 PFS 和总生存期（OS）增加，肿瘤浸润 T 细胞频率也相应增加。IFN-γ 还能增加免疫蛋白酶体亚基 PSMB8 和 PSMB9 的水平，刺激肿瘤浸润淋巴细胞产生抗黑色素瘤的 IFN-γ，增强对 ICIs 的反应。

IFN-γ 作为黑色素瘤患者对 ICIs 临床反应生物标志物的研究

由于 IFN-γ 在黑色素瘤免疫治疗中的重要作用，其本身及 IFN-γ 相关基因特征（IFN-γ 评分）被广泛认为是潜在的生物标志物或预测指标。研究发现，接受 anti-PD-1 和 anti-CTLA-4 单药治疗的患者，治疗前后纵向肿瘤活检样本的整体基因表达存在高度差异，但 IFN-γ 相关基因表达模式在应答者和非应答者之间具有明显差异。

多项研究表明，IFN-γ 相关指标与患者的治疗效果密切相关。例如，与低表达 IFNG 的患者相比，接受 pembrolizumab 治疗且高表达 IFNG 的黑色素瘤患者 PFS 更长；基线血清 IFN-γ 水平与黑色素瘤患者接受 ICIs 治疗的疾病控制率和 OS 相关；接受 anti-PD-1 治疗的应答患者外周血样本中，IFN-γ 的基线转录水平更高，IFN-γ/IL-10 比值也更大。此外，多种 IFN-γ 相关基因特征，如 IFN-γ 依赖性基因特征和扩展的免疫基因特征，都与患者的最佳总体反应（BOR）和 PFS 显著相关。

IFN-γ 在黑色素瘤患者对 ICIs 耐药中的作用

黑色素瘤细胞对 ICIs 的耐药是一个日益严重的临床问题，可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。原发性耐药与肿瘤的免疫缺陷或肿瘤内在特征有关，如缺乏抗原或对 T 细胞反应不敏感，IFN-γ 信号通路缺陷会导致原发性耐药。适应性耐药是指癌细胞在免疫系统识别后，通过动态调整机制逃避 T 细胞介导的反应；获得性耐药则表现为治疗初期有反应，但后期肿瘤复发和进展。

IFN-γ 在耐药过程中扮演着复杂的角色。一方面，过度和持续的 IFN-γ 信号可能导致耐药。例如，IFN-γ 分泌增加与 anti-PD-1 治疗进展的患者相关，它可上调经典和非经典 MHC-I 抑制蛋白，促进免疫逃逸；IFN-γ 还能通过激活 ADP 核糖基化因子 6（ARF6），调节 IFNGR 的质膜密度，驱动适应性免疫耐药；此外，IFN-γ 促进黑色素瘤细胞和免疫细胞上 PD-L1 的高表达，导致对 anti-CTLA-4 联合放疗的耐药。

另一方面，黑色素瘤细胞对 IFN-γ 的反应性降低也会导致耐药。这可能与多种信号通路的改变有关，如 MYC 过表达会下调 JAK2 表达，降低细胞对 IFN-γ 的反应性；增强子 zeste 2（EZH2）的活性会抑制 IFN-γ 诱导的 MHCII 表达；蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 2（PTPN2）的缺失会削弱 IFN-γ 对肿瘤生长的抑制作用。此外，IFN-γ 信号通路相关基因的遗传改变，如 JAK1、JAK2、B2M 等基因的突变或缺失，也会导致黑色素瘤细胞对 IFN-γ 不敏感，进而产生耐药。

IFN-γ 对黑色素瘤细胞表型可塑性的影响

IFN-γ 能调节黑色素瘤细胞的分化可塑性，对黑色素瘤细胞的多种表型产生影响。例如，IFN-γ 可通过影响小眼畸形相关转录因子（MITF），调节黑色素细胞的色素沉着和分化程序。在黑色素细胞中，IFN-γ 能抑制酪氨酸酶活性和黑色素生成，降低 MITF 表达；但也有研究表明，IFN-γ 可通过对酪氨酸酶的翻译后修饰诱导黑色素生成，且该过程可能独立于 MITF。

黑色素瘤细胞的分化状态与对免疫治疗的敏感性密切相关。MITF 低表达的黑色素瘤细胞表现出对现有疗法的耐药性，而 IFN-γ 诱导的黑色素瘤细胞去分化与患者的良好预后相关。此外，IFN-γ 还能上调神经生长因子受体（NGFR）/CD271，下调黑色素瘤抗原识别 T 细胞 - 1（MART-1）和前黑素小体蛋白（PMEL/gp100），促进黑色素瘤细胞向神经嵴干细胞样去分化表型转变，影响肿瘤的免疫逃逸和对 ICIs 的敏感性。

结论与展望

IFN-γ 在黑色素瘤生物学中起着关键作用，它既能增强黑色素瘤患者对 ICIs 治疗的反应，又与耐药的发生密切相关。基线 IFN-γ 水平是影响 ICIs 治疗反应的因素之一，对 IFN-γ 依赖性基因表达的分析有助于了解治疗早期和耐药后的信号变化。

然而，目前的生物标志物仍无法准确地对黑色素瘤患者进行分层。未来，通过对黑色素瘤进行更全面的基因层面分类，深入理解黑色素瘤的免疫肿瘤生物学，有望找到更有效的预测 ICIs 治疗反应的指标。例如，利用多模态整合平台，同时关注肿瘤细胞和肿瘤微环境，可能会发现新的关键 IFN-γ 反应元件。

此外，针对 IFN-γ 相关信号通路的研究也为开发新的治疗策略提供了方向。虽然 JAK/STAT 信号通路的小分子抑制剂可能作为 ICIs 的辅助治疗手段，但 IFN-γ 的双重作用可能限制其临床疗效。在进行 ICIs 与 IFN-γ 联合治疗的临床试验时，需要谨慎评估，充分考虑原发性、适应性和获得性耐药的具体机制，以提高黑色素瘤患者的治疗效果。同时，进一步研究 IFN-γ 在免疫检查点抑制后的补偿机制以及对黑色素瘤细胞表型的影响，将为开发新型免疫治疗策略提供重要依据。