全基因组测序揭示前列腺癌转移的组织选择性：错配缺陷与潜在治疗意义

《Genome Medicine》：Whole genome sequencing of 378 prostate cancer metastases reveals tissue selectivity for mismatch deficiency with potential therapeutic implications

为探究影响前列腺癌转移部位分布的遗传特征，研究人员对 378 例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）转移灶进行全基因组测序，发现相关基因突变及肿瘤突变负荷（TML）差异，或有助于 mCRPC 患者免疫治疗的选择。

　　前列腺癌作为男性中常见的恶性肿瘤，每年全球有超 130 万新诊断病例和 35.9 万癌症相关死亡病例。原发性前列腺癌预后较好，但一旦发展为转移性疾病，往往难以治愈。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存情况与转移部位密切相关，例如骨转移最为常见，而肝转移患者预后最差。

目前，对于前列腺癌细胞如何扩散到特定组织，以及肿瘤在转移部位如何发生基因改变，这些问题尚不清楚。为了深入探究影响前列腺癌转移部位分布的遗传特征，来自荷兰癌症研究所等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Genome Medicine》上。

研究人员主要采用了全基因组测序（WGS）技术对样本进行分析。样本来自荷兰全国性活检试验 CPCT - 02，该试验收集了 mCRPC 患者转移部位的新鲜冷冻活检样本。研究人员对 378 例 mCRPC 转移灶的活检样本进行 WGS，同时排除了前列腺部位的活检样本，因为其可能代表原发性肿瘤。

在研究结果部分：

• 患者队列特征：378 例转移样本中，179 例来自淋巴结（LN），116 例来自骨，59 例来自肝，24 例来自内脏部位。同时发现肝或内脏转移活检患者的转移部位数量多于骨或 LN 转移活检患者1。
• 基因组模式与神经内分泌分化：研究人员评估了与治疗后神经内分泌（t - NE）mCRPC 相关的遗传特征，创建了 NE - 潜在评分。发现具有高 NE - 潜在评分的样本在肝脏和内脏转移中更为常见，而在骨和 LN 转移中较少见2。
• 前列腺癌转移部位间的差异突变景观：研究发现 RB₁、PIK3CA、JAK₁、RNF43 和 TP53 的突变频率在不同转移部位存在差异。例如，RB₁基因缺失在肝脏和内脏转移中更频繁，PIK3CA 热点突变在内脏部位相对更多3。
• 疾病阶段特异性 AR 染色质结合位点的突变模式及其功能后果：研究人员评估了 AR 染色质结合区域的突变频率，发现 GIM 区域在骨转移中的突变频率高于其他部位。基因集富集分析表明，这些突变影响了 DNA 修复相关基因4。
• 原发性前列腺癌与转移部位基因改变的比较：研究人员将原发性前列腺癌与转移部位的基因改变频率进行比较，发现 AR、PPP2R3B 和 FAT1 等基因的改变频率在转移样本中更高；而 PRDM1、PPP2R2A 等基因在原发性样本中改变频率更高。此外，仅 TP53 突变在 mCRPC 转移灶中的频率高于原发性前列腺癌5。
• 肝脏和内脏转移中肿瘤突变负荷和错配修复缺陷最为明显：肝脏和内脏转移的肿瘤突变负荷（TML）高于骨和 LN 转移。高 TML 样本大多具有 DNA 错配修复（MMR）缺陷特征，且高 TML 与高 NE - 潜在评分相互排斥6。

在研究结论与讨论部分，研究人员通过分析目前最大的 mCRPC 转移灶 WGS 数据集，确定了与前列腺癌转移部位选择性相关的基因突变。发现非编码基因组中的突变在前列腺癌转移生长和 / 或肿瘤进展中可能起着关键作用。同时，肝脏和内脏转移的高 TML 与 MMR 缺陷特征密切相关。基于 TML 与免疫治疗反应的关系，研究人员推测，转移部位主要为肝脏和内脏等高 TML 部位的 mCRPC 患者，可能对免疫治疗更敏感。这一发现为未来 mCRPC 患者免疫治疗临床试验的设计提供了重要参考，有望通过基于转移部位预选患者，提高免疫治疗的效果。但研究也存在一定局限性，如未明确 WGS 活检的时间和进化情况，缺乏治疗及治疗结果信息等 。