基于ENA修饰的ASO技术调节tau蛋白剪接：一种新型4R-tau相关tau病变治疗策略

《Molecular Therapy Nucleic Acids》：Correcting tau isoform ratios with a long-acting antisense oligonucleotide alleviates 4R-tauopathy phenotypes

本研究开发了针对MAPT基因第10外显子的ENA修饰ASO（EN-06），通过调节剪接降低4R-tau/3R-tau比率，有望为4R-tau相关tau病变提供安全长效的治疗手段

　　本文介绍了一种针对4R-tau相关tau病变的新型治疗策略。Tau蛋白是一种微管结合蛋白，与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和额颞叶痴呆（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）等多种tau病变密切相关。这些疾病的一个显著特征是4R-tau/3R-tau比率异常升高。研究团队发现，FUS蛋白或SFPQ蛋白功能丧失会促进4R-tau积累，诱导FTLD样行为和神经退行性变。 为解决这一问题，研究人员开发了修饰有2′-O,4′-C-乙烯桥联核酸（ENA）的反义寡核苷酸（ASO）。通过体外筛选，确定了效果最佳的ENA-06。在FUS沉默的人源化tau基因小鼠模型和人诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元中，通过脑室注射（ICV）EN-06，能够纠正4R-tau/3R-tau比率，改善疾病表型，包括异常行为、树突棘畸形和神经退行性变。EN-06在小鼠脑中的半衰期约为6个月，其剪接校正效果可持续2年，且效果优于2′-O-甲氧乙基（MOE）修饰的ASO（MO-06）。 研究还探讨了EN-06的药代动力学/药效学（PK/PD）特性。通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析，发现EN-06在脑组织中分布稳定，主要集中在海马区。其在大脑皮层和海马的半衰期分别为22.1周和25.7周，而在肝脏和肾脏的半衰期较短，分别为4.7周和8.4周。EN-06的长期效果在注射后1年和2年仍显著，且未引起明显的肝肾毒性。 在FUS沉默诱导的FTLD小鼠模型中，EN-06能够改善早期阶段的突触异常和晚期阶段的神经退行性变及tau磷酸化。与MOE修饰的ASO相比，ENA修饰的ASO在调节MAPT基因第10外显子剪接方面具有更高的效率和持久性。这些发现表明，基于ENA修饰的ASO技术有望为4R-tau相关tau病变提供一种安全、长效的治疗选择，为未来临床应用提供了有力支持。