Ersodetug：先天性高胰岛素血症治疗的新希望

《Med》：Global, multi-center, repeat-dose, phase 2 study of RZ358 (ersodetug), an insulin receptor antibody, for congenital hyperinsulinism

本文介绍了 ersodetug 治疗先天性高胰岛素血症（cHI）的 2b 期研究，显示其可改善低血糖且安全性良好。

　　

一、引言

先天性高胰岛素血症（cHI）是一种罕见的儿科疾病，在欧洲血统人群中，其发病率为 1:28,000 活产儿，而在全球近亲结婚率较高的地区，发病率可高达 1:2,600。cHI 的典型特征是在低血糖的情况下，胰岛素分泌异常且伴有低酮血症。由于患病儿童处于神经系统发育的关键时期，从出生到 2 岁，大脑体积迅速增长至成人的 80%-90%，突触密度也不断增加，此时发生的低血糖会使儿童缺乏神经系统生长和功能所需的底物，极易导致神经损伤，甚至可能造成永久性脑损伤。据统计，cHI 患者发生不良神经发育结局的比例高达 50%，这一数据长期以来并未得到显著改善。

对于 cHI 患者家庭而言，时刻面临着严重低血糖发作的风险。在 HI 全球登记处（HIGR）的报告中，超过一半的 cHI 患者每天至少使用血糖仪或连续血糖监测仪（CGM）检测 4 次血糖，即便采取了现有治疗措施并进行精心护理，仍有三分之一的患者每周会经历多次低血糖。约 40% 的患者在过去 12 个月内因低血糖住院，其中超过 26% 的患者描述在同一时期内有 4 次或更多次的再住院情况。此外，60% 的 cHI 患者以低血糖惊厥为首发症状，13%-29% 的患者存在持续惊厥或被诊断为惊厥障碍。这些情况给家庭带来了沉重的负担，照顾者需要时刻保持警惕，这极大地改变了家庭的生活方式。

目前已知有 30 多种基因与 cHI 相关，其中最常见的致病变异位于编码胰腺 β 细胞 K_ATP通道亚基的 ABCC8 和 KCNJ11 基因。尽管在确定新的遗传病因方面取得了进展，但仍有大约五分之一的生化诊断为 cHI 的患者病因不明。在治疗方面，作用于 K_ATP通道的二氮嗪是世界上大多数地区唯一获得监管批准的 cHI 治疗药物，也是目前推荐的一线治疗药物。然而，由于 K_ATP通道缺陷在这种异质性疾病中普遍存在，多达 60% 的 cHI 患者对二氮嗪治疗反应不完全。国际共识指南还包括将生长抑素类似物作为对二氮嗪无反应或反应不完全患者的治疗方案的一部分，同时还有频繁或持续的肠内喂养和部分胰腺切除术。但这些现有治疗方法都存在严重的不良反应风险，医生和家长需要在 cHI 的严重威胁与治疗的不良后果之间进行艰难权衡。近半个世纪以来，cHI 领域一直缺乏新的有效治疗方法的严格研究和监管批准，患者、家庭和医疗保健提供者都面临着巨大的疾病负担和未满足的医疗需求。

Ersodetug（RZ358）是一种全人免疫球蛋白 G2（IgG2）单克隆抗体（mAb），它能够变构且可逆地结合胰岛素受体（INSR），从而降低胰岛素的过量活性，是专门为治疗高胰岛素血症而设计的。与其他针对胰腺 β 细胞内缺陷靶点的治疗方法不同，INSR 靶点代表了一种治疗所有形式高胰岛素血症的新机制，无论其病因如何。此前的临床研究表明，ersodetug 在成人健康志愿者、成人胃旁路术后低血糖患者以及青少年和成人 cHI 患者中，总体安全性良好，耐受性佳，并且其药代动力学（PK）和药效学（PD）特征支持每周、每两周甚至每月给药。本文所报道的 2 期（RZ358 - 601 [RIZE]）研究旨在评估 ersodetug 在 cHI 患者中的安全性、PK、PD 和血糖疗效。

二、研究方法

RIZE 试验是一项全球多中心、开放标签、重复给药的 2 期研究，在 23 名年龄≥2 岁、接受标准治疗（SOC）后低血糖仍控制不佳的 cHI 患者中进行。该研究共设立了四个连续的递增剂量队列，来自 11 个国家的 16 个中心参与其中。研究持续约 28 周，包括长达 35 天的筛选期、8 周的治疗期和大约 3 个月的随访期。研究获得了各国和当地监管机构及伦理委员会的批准，并由一个剂量递增审查委员会（DERC）进行监督，该委员会包括三名主要研究者。所有参与者和 / 或其法定授权代表均签署了书面知情同意书，整个研究严格按照方案和赫尔辛基宣言进行。

参与者的入选标准为年龄在 2 - 45 岁之间，经生化证实患有 cHI，无论其遗传病因如何，且在接受现有 SOC 治疗的情况下仍存在持续低血糖。持续低血糖的定义为：通过即时护理（POC）血糖仪进行自我监测血糖（SMBG），每周出现三次或更多次低血糖事件（<70mg/dL；3.9mmol/L），并且在至少 10 天的 CGM 监测期内，血糖值 < 70mg/dL（3.9mmol/L）的时间占总监测时间的≥4%，其中在监测期的最后 7 天内至少有三次严重低血糖事件（<50mg/dL；2.8mmol/L）通过 CGM 检测到。同时，参与者还需通过筛选期的安全评估，包括身体检查、心电图（ECG）、肝脏超声和中心实验室检查结果，且要求一般健康，育龄期参与者需采取可靠的避孕措施或定期进行妊娠筛查。排除标准包括患有临床显著的合并症、近期有手术史、临床显著的实验室值异常（由研究者判定）、近期使用过全身性皮质类固醇，以及青少年和成人的体重指数（BMI）在 2 级（BMI = 35.0 - 39.9）或更高的肥胖范围。

在研究过程中，筛选期参与者需每天至少进行四次 POC 血糖仪 SMBG 检测，并进行至少 10 天的 CGM 评估，以确定血糖是否符合入选标准并建立基线。利用随机化和试验供应管理（RTSM）系统，根据 ersodetug 的剂量水平将参与者分配到不同队列：队列 1 接受 3mg/kg，队列 2 接受 6mg/kg，队列 3 接受 9mg/kg，队列 4 为固定剂量滴定队列，起始剂量为 3mg/kg，最终剂量为 9mg/kg 。每个参与者在各自队列中，每两周通过静脉输注（IV）接受 ersodetug 治疗，每次输注时间至少 30 分钟，持续 8 周，并继续接受稳定的 SOC 治疗。每次给药前，参与者需住院观察，首次给药前一天以及后续每次给药当天均需住院，给药后需在住院观察至少 24 小时。在约 3 个月的安全随访期内，参与者需在最后一次给药后的第 14 天（治疗结束 [EOT]）、第 28 天、第 42 天和第 105 天（研究结束 [EOS] 最终访视）进行四次门诊随访。参与者在整个研究期间（从筛选期到随访期）需继续接受各自的 SOC 治疗，保持平常的饮食和活动水平。研究提供了基于低血糖和高血糖阈值的救援治疗指南，以规范救援治疗的使用，保障参与者的安全。参与者在实施低血糖救援（使用葡萄糖）或高血糖救援（使用胰岛素）之前，需通过 POC 血糖仪进行 SMBG 检测以确认血糖水平。研究通过评估不良事件（AE）、生命体征、ECG、身体检查结果、输液部位观察、肝脏超声结果、抗药物抗体水平和临床安全实验室评估，来判断 ersodetug 的安全性和耐受性。同时，在每次给药前后以及随访期的其他时间点采集系列血样，用于分析 PK 和药效学（PD）标志物（胰岛素、C 肽、β - 羟基丁酸 [BHOB] 和胰高血糖素），这些样本由中心实验室进行分析。

研究的主要目的是评估重复每两周一次给予 ersodetug 8 周对 cHI 患者的安全性、耐受性、PK、PD 和血糖疗效。主要的临床相关血糖终点包括：通过 CGM 评估的葡萄糖目标范围（70 - 180mg/dL；3.9 - 10mmol/L）内的平均每日百分比时间从基线的变化（ primary endpoint）；关键次要终点包括通过 SMBG 评估的平均每周低血糖事件（<70mg/dL [<3.9mmol/L] 和 <50mg/dL [2.8mmol/L]）发生率从基线的变化，以及通过 CGM 评估的平均每日低血糖（<70mg/dL [<3.9mmol/L] 和 <50mg/dL [2.8mmol/L]）百分比时间从基线的变化。此外，还评估了基于 CGM 的次要和其他血糖终点，如夜间低血糖的相关指标。

三、研究结果

（一）参与者情况

共有 35 名参与者进行了筛选，其中 23 名符合条件并被纳入研究。筛选失败的主要原因是未达到入选标准，如未满足持续低血糖的定义阈值（n = 8）或存在排除标准（n = 4）。所有入选参与者均完成了整个治疗期和所有随访访视，无一人因任何原因退出研究。所有入选人群（n = 23）均被纳入意向性分析集（ITT）、安全性分析集和 PK 分析集进行分析。符合方案集（PP）中，基于血糖仪（BGM）和 CGM 的血糖终点分析分别包括 20 名和 22 名参与者，这是由于部分参与者存在严重的方案违反情况，如停止背景 SOC 治疗和自我监测血糖（SMBG）测量频率不足等。

参与者的基线特征显示，男性和女性比例接近（13:10），研究人群年龄在 2 - 22 岁之间，以儿科患者为主，平均年龄为 6.7 岁。大多数参与者（19/23 [83%]）年龄小于 12 岁，其中 16 名（70%）年龄在 2 - 6 岁之间 。cHI 发病年龄大多在 1 岁以下（n = 19, 87%）。在遗传病因方面，约一半（48%）的参与者存在影响 K_ATP通道（ABCC8, KCNJ11）的突变，13% 存在其他已知导致 cHI 的突变（GDH, GCK, 和 HK1），39% 的遗传病因未知。大多数参与者（20/23 [87%]）正在接受一种或多种稳定的 SOC 治疗，如生长抑素类似物（52%）、二氮嗪（35%）和 / 或持续肠内营养（22%），少数参与者（3/23, 13%）因先前对常用慢性药物治疗无反应或不耐受而未接受治疗。共有 4 名参与者（17%）因顽固性低血糖接受过胰腺切除术，其中 3 人未接受药物治疗。在研究入组时，14 名参与者（61%）报告在入组前一年因 cHI 相关低血糖或并发症平均住院 1.7 次（范围 1 - 4 次）。16 名参与者（70%）有低血糖相关惊厥的病史，近一半（n = 11 [48%]）在入组前一年经历过惊厥或意识改变（ALOC），需要第三方干预。尽管进行了背景 SOC 管理，但参与者在入组时，通过 SMBG 检测，平均每周仍经历 13 次（范围：1 - 52 次）低血糖事件（<70mg/dL），通过 CGM 检测，处于低血糖范围（<70mg/dL）的时间平均占 23%（范围：6% - 88%）。

（二）安全性结果

在所有剂量水平和给药方案下，ersodetug 总体安全性良好，耐受性佳。没有出现死亡、药物不良反应、因不良事件导致的停药、治疗期间出现的具有临床意义的器官系统异常（如实验室检查异常）或剂量限制性毒性，这些均经过剂量递增审查委员会（DERC）的审查。在实验室评估（包括肝功能参数）、肝脏超声检查、身体检查或心电图（ECG）中，也未发现治疗期间出现的具有临床意义的异常。23 名入选参与者中，仅有 1 名检测到极低水平的抗药物抗体（ADAs），滴度为 < 1:40，且没有免疫反应或针对 ersodetug 的中和抗体的证据。

治疗期间出现的不良事件（TEAEs）大多为临床轻度、非严重，与剂量无关，且研究者判断与研究药物无关。最常见的 TEAEs（在 2 名或更多接受 ersodetug 治疗的研究参与者中报告）包括上呼吸道感染（n = 4, 17%）、COVID - 19 感染（n = 3, 13%）和贫血（n = 2, 9%）。在时间调整的基础上，研究药物治疗期间的不良事件数量（16 名参与者共发生 41 次 TEAEs）与治疗前期间（10 名参与者共发生 17 次非 TEAEs）相比，没有显著差异。

共有 3 名参与者发生了 3 次严重不良事件（分别为低血糖伴意识丧失、惊厥和白细胞增多），研究者认为这些事件与背景疾病相关，与研究药物无关，因此不属于严重不良反应。3 名参与者经历了 4 次非严重且临床轻度的 TEAEs，研究者判断与研究治疗相关，包括 1 名接受 6mg/kg 剂量的参与者在首次给药后出现短暂头晕，1 名接受 6mg/kg 剂量的参与者在首次 2 次给药时出现局部短暂的输液部位反应，以及 1 名接受 9mg/kg 剂量的参与者出现多动，研究者认为这与低血糖改善有关。

在研究中，参与者在接受 ersodetug 治疗后，通过 CGM 监测发现，高血糖（>180mg/dL）时间有适度、短暂且自限性的增加，从基线的约 2% 增加到约 8% 。但没有出现临床相关的高血糖事件，轻度高血糖的增加幅度极小且与剂量无关。此外，没有出现酮症，没有参与者达到使用胰岛素的标准或需要使用胰岛素，也没有发生与高血糖相关的不良事件。

（三）PK 结果

正如预期的静脉注射药物一样，ersodetug 的暴露量是可预测的且与剂量相关。在 3 - 9mg/kg 的剂量范围内，血浆浓度大致与剂量成比例增加。ersodetug 的半衰期约为 2 周。成人和儿童的暴露量通过群体 PK 模型进行了很好的表征。观察发现，随着儿童年龄的降低，其暴露量趋势低于成人。

（四）PD 结果

在整个研究过程中，对 ersodetug 的 PD 标志物进行了评估，包括胰岛素、C 肽、胰高血糖素和酮体（β - 羟基丁酸 [BHOB]）。观察到剂量依赖性的空腹和 / 或餐后胰岛素增加，在 9mg/kg 剂量水平下，平均最大增加幅度可达约 10 倍 。在治疗期结束时，胰岛素水平下降，在停止研究药物后约 4 - 6 周恢复到基线水平。C 肽从基线的增加幅度较小，且与胰岛素的增加不成比例（中位数：1.6 倍 [范围：0.4 - 2.8 倍]）。胰高血糖素水平保持稳定，中位数增加 1.2 倍（队列范围：1.02 - 1.86 倍）。在 cHI 患者中，空腹和 / 或餐后 BHOB 水平通常受到抑制，而在本研究中，所有剂量队列的 BHOB 水平均从基线开始剂量依赖性增加，中位数增加约 2 - 3 倍。尽管 BHOB 水平从基线有所增加，但并未出现异常升高，也未出现高血糖酮症。

（五）血糖疗效结果

通过 SMBG 和 CGM 测量，在多个终点和严重程度阈值下均观察到低血糖情况的改善。由于 CGM 监测的轻度高血糖时间有适度的中位数增加，低血糖时间和事件的显著改善并未转化为 CGM 监测的目标范围内时间（TIR；70 - 180mg/dL）的类似改善。在所有剂量水平的汇总参与者中，TIR（70 - 180mg/dL）增加了约 5%，但无统计学意义。

与 cHI 患者群体临床相关的关键低血糖结局，即通过 SMBG 评估的每周低血糖事件发生率的变化和通过 CGM 评估的每日低血糖百分比时间的变化，在所有剂量队列中均有呈现。通过 BGM 和 CGM 分别观察到，在总低血糖（<70mg/dL）和严重低血糖（<50mg/dL）事件和时间方面，与基线相比有显著且通常呈剂量依赖性的改善。在所有剂量队列的汇总参与者中，当血糖阈值为 < 70mg/dL 和 < 50mg/dL 时，低血糖事件的中位数减少分别为 59%（p < 0.001）和 78%（p = 0.005） 。在 6mg/kg 和 9mg/kg 的较高剂量水平下，改善最为明显，低血糖事件的中位数减少分别为 48% 和 84%（均 p = 0.016），严重低血糖事件的改善分别为 78% 和 100%（p = 0.016）。接受固定滴定方案的队列 4，总低血糖和严重低血糖事件的改善分别为 20% 和 27% 。一般来说，队列 1 和队列 4 中观察到的血糖变化和 p 值反映了较低的总体剂量以及较小的样本量。

通过 CGM 监测的低血糖时间减少与通过 SMBG 观察到的低血糖事件减少情况相当，进一步证实了低血糖事件的改善。在所有剂量队列的汇总参与者中，当血糖阈值为 < 70mg/dL 和 < 50mg/dL 时，低血糖时间的中位数减少分别为 54%（p < 0.001）和 65% 。同样，在较高剂量水平下改善最为明显，6mg/kg 和 9mg/kg 剂量水平下，低血糖时间的中位数减少分别为 65%