港大合作发文《Nature》，首次揭示一种胃癌新病因

科学家们首次系统地分析了胃内膜组织中的体细胞突变，以揭示突变过程，其中一些可能导致癌症。

　　

科学家们首次系统地分析了胃黏膜组织中的体细胞突变，以揭示可能导致癌症的突变过程。研究团队还发现了一种可能引发胃癌的新原因，但这一发现尚需进一步研究。

来自韦尔科姆桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、香港大学（University of Hong Kong）及其合作者对有胃癌和无胃癌人群的正常胃黏膜样本进行了全基因组测序。

研究团队发现，尽管胃黏膜经常接触胃酸，但胃黏膜似乎免受其毒性影响。他们发现，到60岁时，携带癌基因“驱动”突变的细胞几乎占据了胃黏膜的10%。此外，研究人员还发现了一个不同寻常的现象：部分个体（并非所有人）的某些染色体出现了三倍体突变，这可能暗示他们接触到了某种未知的诱变剂。

该研究结果于3月19日发表在《Nature》杂志上，为胃肠道正常组织中的突变图谱增添了新的内容。这项工作使研究人员能够探索基础突变过程，并比较身体各部位的突变率，进一步理解癌症发展的最早阶段。

胃癌，也称为胃癌，是全球第五大常见癌症，2022年全球新发病例接近100万。它是全球癌症相关死亡的第三大原因，东亚和南美地区发病率最高。

导致胃癌风险增加的因素包括超重、吸烟和感染幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），这种细菌可引发炎症和胃溃疡。在英国，幽门螺杆菌感染导致了约40%的胃癌。

胃内容物呈酸性，因为胃是食物消化的第一阶段的储存库。胃黏膜细胞层——胃上皮——形成胃腺或胃小凹，这些细胞可能发展成胃癌。

我们身体中的细胞在一生中会获得遗传变化，称为体细胞突变。借助新的DNA测序技术，研究人员现在可以分析正常组织中的这些突变，并追溯其随时间的变化，从而为衰老和癌症发展的最早阶段提供见解。

在一项新研究中，桑格研究所的研究人员及其合作者着手调查胃上皮中的体细胞突变，以探索正常与年龄相关的突变和导致胃癌的突变之间的过渡。

研究团队对来自香港、美国和英国的30人的238份正常、非癌性胃腺组织样本进行了全基因组测序，其中18人患有胃癌，12人未患胃癌。通过激光捕获显微切割技术，他们使用激光精确切割胃黏膜样本中的单个细胞或腺体进行基因组测序。

研究人员发现，尽管经常接触胃酸，正常胃腺中的突变生成速率与身体大多数细胞相似，这表明胃上皮细胞免受胃酸的毒性影响。

然而，在患有胃癌的人群中，部分正常、非癌性胃黏膜的腺体在显微镜下显示出类似癌症早期阶段的变化。这些正常腺体的突变数量增加，可能促成了胃癌的发生。在癌组织中，突变数量显著更高，表明胃癌在后期发展中加速了突变。

一个不同寻常的发现是，部分胃黏膜细胞携带了某些染色体的三倍体，即13号、18号和20号染色体。此前在其他组织中未见此类现象，这表明这种现象可能仅存在于胃部。某些个体多次出现三倍体，而另一些个体则未出现，这暗示这些个体可能接触到了某种未知的外部诱变剂。

研究团队还发现，到60岁时，携带癌基因“驱动”突变的细胞几乎占据了胃黏膜的10%。当患者出现严重的慢性炎症时，这一比例会增加，而慢性炎症是胃癌的已知风险因素。因此，这为研究慢性炎症如何增加胃癌风险的机制提出了新的问题。

第一作者Tim Coorens博士说：“通过研究我们一生中获得的正常组织中的体细胞突变，我们可以探索癌症发展的最早阶段。我们发现，尽管胃黏膜经常接触胃酸，但它受到保护。然而在患有胃癌的人群中，正常细胞的突变数量更高，类似于胃癌的最早阶段。这项研究为胃肠道的突变图谱增添了内容，包括食管、胃、小肠和结肠，以便比较身体各部位的突变率和突变过程。”

香港大学的共同通讯作者Suet Yi Leung教授说：“我们发现了一个不同寻常的现象，部分个体的某些染色体出现三倍体，而另一些个体则没有。我们此前从未在其他组织中见过这种情况，这暗示了某种未知的外部诱变剂，可能只有部分人接触过。”

韦尔科姆桑格研究所的共同通讯作者Sir Mike Stratton说：“十年前，我们对体内发生的突变基础过程知之甚少。如今，借助先进的基因组测序技术，我们可以研究所有细胞类型中的体细胞突变，跨越各种正常组织。这使我们能够回顾一生中细胞的演变，理解可能导致癌症的关键突变过程。在桑格研究所，我们正在引领体细胞突变的病因和后果的研究，并探索体细胞突变是否也可能导致癌症以外的其他疾病。”