吲哚 - 3 - 丙酸：抵御农药代谢物致听力损失的新希望

《Scientific Reports》：Protective effects of indole-3-propionic acid against TCP-induced hearing loss in mice by mitigating oxidative stress and promoting neutrophil recruitment

研究人员探究吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）对 TCP 致小鼠听力损失的作用，发现其能减轻损伤，意义重大。

　　在全球范围内，听力问题正困扰着越来越多的人，其中感音神经性听力损失（SNHL）最为常见。它就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，不仅给患者的生活带来诸多不便，还对社会经济造成了沉重负担。目前，针对 SNHL 的治疗手段十分有限，药物治疗方面，仅有硫代硫酸钠被批准用于预防儿童顺铂诱导的听力损失，而其他常见的治疗方式，如助听器和人工耳蜗，效果因人而异。基因治疗和干细胞治疗虽有潜力，但在安全性和伦理方面仍存在诸多争议。许多在临床前研究中表现出希望的天然产物，却在临床试验中折戟沉沙。因此，寻找安全有效的药物来预防或治疗听力损失迫在眉睫。

在这样的背景下，杭州师范大学公共卫生学院的研究人员展开了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。他们将目光聚焦于肠道微生物群产生的色氨酸代谢物 —— 吲哚 - 3 - 丙酸（IPA），试图探究其在保护听力方面的潜在作用。此前研究证实，农药代谢物 3,5,6 - 三氯 - 2 - 吡啶酚（TCP）会导致小鼠听力损失，而 IPA 在调节炎症、氧化应激和免疫反应等方面有着独特的功效，这为研究提供了重要的理论基础。

研究人员为了深入探究 IPA 对 TCP 诱导的听力损失的保护作用，采用了多种关键技术方法。实验选用健康的雄性 C57BL/6 小鼠，将其随机分组后，通过灌胃给予不同处理。利用听觉脑干反应（ABR）测试评估小鼠听力功能；借助免疫荧光染色、苏木精 - 伊红（H&E）染色等组织学技术，观察耳蜗形态结构变化；运用二氢乙锭（DHE）染色检测活性氧（ROS）水平；采用 TUNEL 染色分析细胞凋亡情况；还进行了 RNA 测序（RNA-seq），探究基因表达变化，从而揭示 IPA 保护听力的潜在分子机制。

研究结果令人振奋。首先，IPA 能有效减轻 TCP 诱导的听力损失。给小鼠连续 21 天灌胃 40mg/kg 的 IPA 后，与单独使用 TCP 的小鼠相比，ABR 阈值显著降低，这表明 IPA 可以缓解 TCP 导致的听力下降，而且呈现出一定的剂量依赖性趋势。

在形态学方面，IPA 对 TCP 诱导的耳蜗形态损伤有明显的修复作用。通过 H&E 染色发现，在 TCP 处理组中，耳蜗的支持细胞（SCs）、螺旋神经节神经元（SGNs）受损严重，血管纹（SV）变薄，螺旋韧带（SL）中的 I 型和 V 型成纤维细胞缺失。而在 IPA 与 TCP 联合处理组中，SCs 保持完整，SGNs 数量增加，SV 厚度恢复，SL 的损伤也得到改善，这充分显示了 IPA 对受损耳蜗结构的保护能力。

进一步研究发现，IPA 能够保护毛细胞（HCs）和 SGNs 免受 TCP 的损伤。免疫荧光染色结果显示，TCP 处理导致 HCs 和 SGNs 数量减少，形态异常，而 IPA 处理后，HCs 和 SGNs 的数量得到维持，形态也有所恢复，神经纤维（NFs）的损伤也得到部分修复。

从机制上看，IPA 可降低 TCP 诱导的 ROS 积累。DHE 染色表明，TCP 暴露会使 SGNs、HCs 和 SV 中的 ROS 水平显著升高，而 IPA 处理能有效降低这些部位的 ROS 荧光强度，缓解氧化应激，维持耳蜗的氧化还原平衡。同时，IPA 还能抑制 TCP 诱导的细胞凋亡。TUNEL 染色结果显示，TCP 处理使 HCs 和 SGNs 中 TUNEL 阳性细胞比例大幅增加，而 IPA 处理后，这一比例显著下降，表明 IPA 能够抑制细胞凋亡，保护听力相关细胞。

转录组分析揭示了 IPA 影响免疫和炎症反应的机制。RNA-seq 分析发现，与 TCP 组相比，IPA + TCP 组中与免疫相关的生物过程和信号通路显著富集，如免疫系统反应、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等。IPA 通过促进中性粒细胞募集发挥保护作用，相关基因表达上调，免疫荧光染色也证实了 IPA + TCP 组中中性粒细胞水平明显升高。此外，IPA 还可能通过调节 IFNγ 信号通路，协同中性粒细胞募集，共同保护耳蜗结构。

综合研究结论和讨论部分，这项研究首次证实了 IPA 对 TCP 诱导的听力损失具有显著的保护作用。IPA 通过减少氧化应激、抑制细胞凋亡和调节免疫反应等多种机制，有效减轻了 TCP 对耳蜗的损伤。值得注意的是，中性粒细胞募集在 IPA 的保护作用中扮演了重要角色，但其中具体的分子机制仍有待进一步深入研究。总体而言，IPA 作为一种肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物，为预防药物诱导的耳毒性提供了新的治疗思路和潜在的药物靶点，有望为听力损失的防治带来新的突破。