维生素 B12：改善新冠后视觉构建障碍的潜在 “救星”

《Scientific Reports》：Vitamin B12 as an epidrug for regulating peripheral blood biomarkers in long COVID-associated visuoconstructive deficit

为探究长新冠相关视觉构建障碍（VCD），研究人员检测相关生物标志物，发现维生素 B12 或可改善 VCD。

　　# 维生素 B12：改善新冠后视觉构建障碍的潜在 “救星”
新冠疫情给全球带来了巨大影响，即便患者从新冠感染中康复，也可能面临一系列后续问题。长新冠（Long COVID）就是其中之一，它表现为新冠感染后的持续症状，其中认知功能障碍，也就是常说的 “脑雾”，严重影响着人们的生活。约 25% 的轻症新冠康复者在康复约四个月后，会出现视觉构建障碍（Visuoconstructive deficit，VCD），这不仅影响他们对复杂视觉任务的完成，还和外周免疫标志物的增加以及大脑结构和代谢成像的改变密切相关。目前，长新冠的具体病因尚不明确，但普遍认为和免疫系统对病毒的反应以及全身炎症有关。在这样的背景下，来自巴西米纳斯吉拉斯联邦大学等机构的研究人员开展了相关研究，试图寻找解决之道，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了探究与长新冠相关的持续性 VCD 的外周血生物标志物，以及维生素 B12 对相关基因表达的调节作用，采用了多种关键技术方法。他们从经历过轻症急性新冠感染的人群中选取志愿者，建立了前瞻性观察队列。在研究过程中，运用了全血培养技术，用采集的外周血样本进行培养；通过实时定量 PCR（RT-qPCR）技术检测相关基因的 mRNA 水平；利用亚硫酸氢盐测序 PCR（Bisulfite sequencing PCR，BSP）来评估特定基因的甲基化水平。

下面来看具体的研究结果：

• 样本特征：研究选取了女性参与者，平均年龄 40.7±8.5 岁。VCD 组和非 VCD 组在年龄上没有显著差异，且所有参与者在随访时都至少接种了两剂新冠疫苗。在 VCD 组中，部分患者在随访时仍存在 VCD 症状，而另一部分则恢复正常，非 VCD 组则维持初始诊断。同时，VCD 患者、康复者和非 VCD 者的血清叶酸、同型半胱氨酸（HCY）和维生素 B12 的基础水平没有显著差异。
• 维生素 B12 对炎症基因的调节：与非 VCD 者相比，持续性 VCD 患者的白细胞中 CCL11 和白血病抑制因子（LIF）持续上调。当在全外周血培养物中加入 1nM 的维生素 B12 孵育 24 小时后，VCD 组中 CCL11 的表达恢复到与非 VCD 组用赋形剂孵育时的水平，同时维生素 B12 还下调了 VCD 组白细胞中集落刺激因子 2（CSF2）和趋化因子 CXCL10 的表达，并增加了神经保护因子肝细胞生长因子（HGF）的 mRNA 水平。
• CCL11 基因的甲基化状态：VCD 患者 CCL11 启动子区域的 3 个 CpG 位点存在低甲基化现象，而用维生素 B12 处理培养物后，其中 2 个位点的甲基化水平显著增加。并且，这些差异甲基化位点（DML）的甲基化状态与 CCL11 的 mRNA 水平呈强烈负相关，这些 DML 位于预测的转录因子结合位点。

研究结论和讨论部分指出，VCD 在年轻的轻症新冠康复者中出现，暗示他们可能面临更高的神经退行性疾病风险。CCL11 在持续性 VCD 中起重要作用，它与年龄相关的认知下降、神经退行性疾病有关，是长新冠后持续性认知后遗症的重要生物标志物，也是 VCD 治疗的关键靶点。虽然 LIF 在中枢神经系统（CNS）中的作用复杂，但在长新冠中的具体作用仍有待进一步研究。此外，维生素 B12 通过甲基依赖的表观遗传机制调节 CCL11 的表达，有望成为治疗与异常 CCL11 表达相关的神经退行性疾病的表观药物。不过，该研究也存在一些局限性，比如样本量小且仅包含女性，研究对象是 2021 年感染且未完成疫苗接种的人群，无法评估疫苗对 VCD 的保护作用，还需要动物模型进一步研究维生素 B12 在体内的作用。但总体而言，这项研究为理解长新冠相关的 VCD 机制提供了重要依据，也为后续治疗提供了新的方向。