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研究人员开发 TILScout 预测 28 种癌症的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），其与多种因素相关，可助力精准治疗。
肿瘤，这个人类健康的大敌，一直以来都是医学研究的重点攻克对象。肿瘤的发生、发展极为复杂，其中肿瘤微环境起着关键作用。肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）作为肿瘤微环境中重要的免疫细胞群体，对肿瘤的发展、治疗效果和患者预后影响重大。比如在乳腺癌、黑色素瘤等多种癌症中，高 TILs 密度往往预示着较好的治疗效果和预后。然而，对于像腺样囊性癌这类低免疫原性肿瘤，TILs 模式对预后的影响却不明显。而且，目前对于 TILs 与不同癌症治疗反应及预后关系的研究还不够全面和系统。同时，传统手动评估组织病理图像中 TILs 的方法不仅费力，还存在主观性强、重复性差等问题，难以满足临床需求。因此，开发一种准确、高效且适用于多种癌症的 TILs 检测和评估模型迫在眉睫。
来自德国慕尼黑工业大学等机构的研究人员开展了相关研究，论文发表在《npj Precision Oncology》上。该研究成果为肿瘤的精准治疗提供了重要依据，有望推动肿瘤治疗领域的发展。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：从癌症基因组图谱（TCGA）数据库等获取多组学数据和全切片图像（WSIs）；运用深度学习算法，通过对 WSIs 进行处理、分类，构建多种机器学习模型进行分析；采用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等多种统计分析方法探究 TILs 相关的生物学功能和信号通路 。
研究结果如下：
- TILScout 模型构建与性能评估：研究人员开发了一种基于深度学习的泛癌适用方法 TILScout，用于从 WSIs 中自动计算 TIL 评分。在模型训练过程中，研究人员对比了多种机器学习模型，最终 InceptionResNetV2 表现最佳。经过多次优化，TILScout 在验证集和独立测试集中，将 WSI 图像块分类为 TIL 阳性、TIL 阴性和其他 / 坏死三类的准确率分别达到 0.9787 和 0.9628，AUC 值分别为 0.9988 和 0.9934，超过了以往的研究。
- TIL 评分与临床特征关联：研究人员计算了 28 种癌症的 TIL 评分，并分析其与临床特征的关系。结果显示，不同癌症的 TIL 评分存在差异，如胸腺瘤（THYM）平均 TIL 评分最高，卵巢癌（OV）最低。同时，在 25 种癌症中的 9 种里，TIL 评分与癌症分期显著相关，且随着癌症分期增加，TIL 评分呈下降趋势 。
- TIL 评分反映免疫细胞浸润情况：TIL 评分与淋巴细胞比例在 28 种癌症中的 23 种里呈显著正相关，主要得益于 CD8+ T 细胞的贡献。不过，在肾透明细胞癌（KICH）中呈负相关，但与调节性 T 细胞呈正相关 。
- TIL 评分作为泛癌生物标志物的价值：高 TIL 评分组在多数癌症中显示出更低的死亡风险、癌症特异性死亡风险和复发风险。在所有癌症类型中，高 TIL 评分组死亡风险降低 35%（OS，HR 0.65），癌症特异性死亡风险降低 45%（DSS，HR 0.55），癌症复发风险降低 19%（PFI，HR 0.81）。
- TIL 评分与免疫检查点基因及相关指标的关系：TIL 评分与多数癌症中 9 种常见免疫检查点基因（ICGs）中的 8 种呈显著正相关，与免疫评分在 21 种癌症中呈正相关，与免疫表型评分（IPS）在 10 种癌症中呈正相关，与肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）评分在 14 种癌症中呈负相关，这表明高 TIL 评分患者的肿瘤微环境中 ICGs 表达升高，可能对免疫治疗有潜在反应。
- 基因组变异对 TILs 浸润的影响：研究人员系统研究了单核苷酸变异（SNV）和拷贝数变异（CNV）对 TIL 评分分布的影响。发现 UCEC 的 SNV 累积突变频率最高，携带常见驱动基因 SNV 的患者 TIL 评分更高，但 TP53 突变患者的 TIL 评分在不同癌症类型中表现不一致。在 CNV 方面，不同癌症的 TIL 评分受基因拷贝缺失和扩增影响不同，总体上携带 CNV 的患者 TIL 评分更低 。
- TIL 评分改善患者风险分层：研究人员利用临床预后模型评估 TIL 评分对患者生存的影响，发现结合 TIL 评分的模型（M2）在预测总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）方面，比仅使用临床数据的模型（M1）表现更优，TIL 评分在多数癌症类型的风险分层中具有重要意义 。
研究结论和讨论部分指出，TILScout 是一种创新的全自动 TILs 分析方法，相比以往工具具有诸多优势。其计算的 TIL 评分能有效反映肿瘤组织中 TILs 浸润程度，在多种癌症中与免疫相关指标密切相关，还与基因组变异存在关联，为指导临床治疗提供了潜在依据。尽管该研究取得了重要成果，但 TILScout 仍需在实际临床实践中进一步验证，以确保其有效性和可靠性。不过，这项研究无疑为肿瘤精准治疗开辟了新的道路，有望让更多癌症患者从中受益。
