复杂性状相关细胞的空间分辨图谱

研究人员为解决复杂性状相关细胞空间分布不明的问题，开展了将空间转录组学数据与全基因组关联研究（GWAS）总结统计相结合的遗传信息空间映射（gsMap）研究，成功揭示了多种复杂性状相关细胞的空间分布特征，为疾病病理学研究提供了新视角。

　　复杂性状相关细胞的空间分辨图谱揭示了疾病相关细胞的精确位置。长期以来，复杂性状（如智力、身高、精神疾病等）的遗传基础研究主要集中在基因层面，但对于这些性状相关细胞在组织中的具体空间分布知之甚少。这种知识空白限制了对复杂性状病理机制的深入理解。为了填补这一空白，西湖大学生命科学学院的研究人员开发了一种名为遗传信息空间映射（genetically informed spatial mapping of cells for complex traits，gsMap）的新方法，该方法将空间转录组学数据与全基因组关联研究（GWAS）的总结统计相结合，能够在单细胞分辨率下绘制与人类复杂性状相关的细胞的空间分布图谱。

研究人员首先介绍了空间转录组学技术的发展背景。空间转录组学是一种能够保留细胞空间位置信息的转录组测序技术，它使得研究者能够在细胞的原生空间位置上分析基因表达水平。然而，以往的研究方法在将GWAS数据与单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据结合时，由于缺乏细胞空间位置信息，无法有效绘制性状相关细胞的空间分布。而gsMap方法通过整合高分辨率的空间转录组学数据和GWAS总结统计，克服了这一难题。

在研究中，研究人员利用胚胎空间转录组学数据集覆盖25个器官，通过模拟和验证已知性状相关细胞或区域来评估gsMap的特异性和敏感性。他们将gsMap应用于大脑空间转录组学数据，揭示了与精神分裂症相关的谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons）的空间分布更接近认知性状，而不是情绪性状（如抑郁症）。具体而言，与精神分裂症相关的谷氨酸能神经元分布在靠近背侧海马（dorsal hippocampus）的区域，这些神经元中钙信号和调控基因表达上调；而与抑郁症相关的谷氨酸能神经元则分布在靠近深部内侧前额叶皮层（deep medial prefrontal cortex）的区域，这些神经元中神经可塑性和精神药物靶点基因表达上调。

为了开发gsMap方法，研究人员采用了以下关键技术：首先，利用图神经网络（graph neural network，GNN）识别具有基因表达模式和空间位置相似性的同质性斑点（spots），并计算每个斑点的基因特异性分数（gene specificity scores，GSSs）。其次，将每个斑点的GSSs分配给基因转录区域上下游50 kb范围内的单核苷酸多态性（SNPs），并利用分层连锁不平衡评分回归（stratified linkage disequilibrium score regression，S-LDSC）评估具有较高GSSs的SNPs是否在性状的遗传力中占据更大比例。最后，使用柯西组合检验（Cauchy combination test）聚合特定空间区域内各个斑点的P值，以量化特定空间区域与性状的关联显著性。

在研究结果方面，研究人员通过模拟和验证实验展示了gsMap方法的准确性和可靠性。他们使用小鼠胚胎空间转录组学数据集，成功地将智力商数（IQ）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和身高等性状映射到相应的组织和器官。此外，他们还将gsMap应用于人类大脑相关的复杂性状研究，生成了涵盖30个人类大脑相关复杂性状的广泛性状 - 大脑细胞关联图谱。这些图谱揭示了不同大脑区域与各种性状之间的关联，例如皮层与大多数性状（如IQ、精神分裂症和抑郁症）的相关性最高，而帕金森病则与黑质 / 腹侧被盖区（SN/VTA）显著相关。研究人员还发现，谷氨酸能神经元在大脑区域 - 性状关联中贡献最大，并且这些神经元在不同大脑区域的分布与性状的关联存在差异。例如，分布在海马CA区域的谷氨酸能神经元与认知性状和精神分裂症的关联更强，而分布在中脑的谷氨酸能神经元与情绪障碍（如抑郁症）的关联更强。

在对小鼠海马CA1区域的研究中，研究人员进一步探讨了与性状相关的谷氨酸能神经元的空间分布模式。他们发现，靠近CA1背侧的谷氨酸能神经元与精神分裂症的关联更强，并且这些神经元中钙信号和调控基因表达上调。而靠近CA1浅层的谷氨酸能神经元与抑郁症的关联更强，并且这些神经元中轴突生成相关基因表达上调。此外，研究人员还发现，中脑和CA1浅层的谷氨酸能神经元之间存在功能重叠，这可能与神经可塑性相关通路有关。

在对猕猴皮层的研究中，研究人员将30个人类大脑相关性状映射到整个猕猴左大脑皮层的空间分辨单细胞分辨率的ST部分。他们发现，精神分裂症与认知性状（如认知表现）聚集在一起，而情绪性状形成另一个簇。此外，研究人员还发现，猕猴PFC 14r区域（gyrus rectus）的谷氨酸能神经元与抑郁症的关联性很强，特别是在14r区域的内侧部分。这些神经元中高表达的基因在突触组织和细胞连接装配相关通路中富集，并且与精神药物靶点基因显著富集。这些结果表明，PFC 14r区域可能在抑郁症的发病机制中起重要作用，并且可能成为治疗抑郁症的潜在靶点。

总之，该研究通过开发gsMap方法，为复杂性状相关细胞的空间分布研究提供了新的工具和视角。这种方法不仅能够揭示细胞在组织中的空间分布与复杂性状之间的关系，还为理解复杂性状的病理机制和开发新的治疗方法提供了重要的生物学见解。研究人员强调，尽管他们的研究主要关注大脑组织，但gsMap方法也可以应用于其他组织的研究，为复杂性状相关细胞的空间分布研究开辟了新的途径。