《Communications Biology》：IL-27 alleviates high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by inhibiting adipogenesis via activating HDAC6
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为探究 IL-27 对脂肪生成的影响，研究人员经体内外实验发现其可改善代谢，或成治疗新靶点。
近年来，肥胖问题愈发严重，全球范围内肥胖率持续攀升，预计到 2030 年，约有 11.2 亿成年人将受其影响。肥胖可不是简单的体重增加，它是一种复杂的疾病，会引发脂肪组织功能障碍，大大增加心血管疾病和代谢紊乱等风险 。当前针对肥胖的治疗策略主要集中在抑制脂肪生成、提高能量消耗和减轻脂肪组织炎症等方面，但仍迫切需要开发新的治疗靶点和更易获取的治疗方法。
在这样的背景下，中山大学附属第八医院的研究人员开展了一项关于白细胞介素 - 27（IL-27）对脂肪生成影响的研究。该研究成果发表在《Communications Biology》上，为肥胖及相关代谢紊乱的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过分析基因表达综合数据库（GEO），筛选出与人类脂肪间充质干细胞（ADSCs）脂肪生成分化过程相关的数据集进行分析。其次，对 ADSCs 进行分离、培养和诱导脂肪生成分化实验，并利用细胞计数试剂盒 - 8（CCK-8）和 5 - 乙炔基 - 2'- 脱氧尿苷（EdU）实验检测细胞增殖和毒性。此外，构建腺相关病毒（AAV）载体，建立高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，进行体内实验，还运用了组织学染色、葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）、RNA 提取和实时定量 PCR（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）以及免疫共沉淀（Co-IP）等技术。
下面来看具体的研究结果：
- IL-27 信号在脂肪生成分化过程中下调：研究人员从 GEO 数据库收集相关数据集，分析发现 IL-6 和 IL-27Rα 是在脂肪生成分化过程中共同下调的白细胞介素基因。进一步检测发现，HFD 诱导的肥胖小鼠血清中 IL-27 表达水平降低，且在 ADSCs 脂肪生成分化模型中，IL27p28、EBI3 和 IL-27Rα 的 mRNA 表达在分化第 3 天开始下调并维持低水平。
- IL-27 对 ADSC 增殖无细胞毒性：用不同剂量的 IL-27 处理 ADSCs 后，EdU 和 CCK-8 实验表明，IL-27 不影响 ADSCs 的 DNA 合成和细胞活力，即对 ADSC 增殖无明显细胞毒性。
- IL-27 抑制 ADSC 脂肪生成分化：在 ADSCs 脂肪生成分化过程中用 IL-27 处理，发现 100 ng/mL 的 IL-27 显著抑制脂滴形成，下调脂肪生成分化标记物 PPARγ、C/EBPα 和 FABP4 的 mRNA 和蛋白质水平，说明 IL-27 可抑制 ADSC 脂肪生成分化。
- IL-27 减轻 HFD 喂养小鼠体重并改善代谢紊乱：构建脂肪组织特异性 IL-27 过表达载体 AAV2/9-FABP4-IL27 并注射到 HFD 诱导的肥胖小鼠体内，发现从第 7 周起，AAV-IL27 组小鼠体重增加受到显著抑制，且脂肪组织含量降低，瘦体重差异不大。GTT 和 ITT 实验显示，IL-27 改善了小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，同时 AAV-IL27 组小鼠总胆固醇水平显著降低。
- IL-27 通过 HDAC6 抑制 ADSC 脂肪生成分化：研究发现 IL-27 处理可显著上调 HDAC6 的 mRNA 和蛋白质表达，且 IL-27Rα 与 HDAC6 存在直接相互作用，IL-27 可增强这种作用。使用 HDAC6 特异性抑制剂 Tubastatin A（TA）后，抑制 HDAC6 会增加油红 O 染色面积，上调脂肪生成标记物 PPARγ 和 C/EBPα 的表达，表明 IL-27 抑制脂肪生成分化部分依赖于 HDAC6。
- IL-27 通过 HDAC6 激活 TGFβ/Smad3 通路抑制体外脂肪生成分化：研究人员检测了与间充质干细胞脂肪生成相关的 Wnt/β -catenin、PI3K/Akt 和 TGF-β/Smad3 通路。结果显示，IL-27 对 β -catenin 表达无影响，但促进 p-Akt 表达，且增加 p-Smad3 表达，而 TA 可减弱这种作用。使用 TGFβ 受体激酶抑制剂 SB431542（SB）增加了脂肪生成，降低了 p-Smad3 表达，表明 IL-27 通过 HDAC6 激活 TGFβ/Smad3 信号通路抑制 ADSC 脂肪生成分化。
- IL-27 在体内通过 HDAC6/TGFβ/Smad3 通路抑制脂肪生成：对 HFD 小鼠的脂肪和肝脏组织进行解剖和组织病理学分析，发现 HFD + AAV-IL27 组小鼠白色脂肪组织更小，脂肪细胞大小和数量均低于对照组，肝脏脂肪沉积也显著减少。进一步检测发现，HFD + AAV-IL27 组小鼠腹股沟白色脂肪组织中 HDAC6、TGFβR1 和 p-Smad3 表达升高，PPARγ 和 C/EBPα 表达降低，表明 IL-27 在体内通过 HDAC6 介导的 TGFβ/Smad3 通路激活有效抑制脂肪生成。
综合研究结论和讨论部分，IL-27 在脂肪生成过程中发挥着重要作用。体外实验表明，IL-27 可通过激活 HDAC6 介导的 TGFβ/Smad3 信号通路抑制 ADSCs 脂肪生成，且不影响其增殖。体内实验证实，脂肪组织特异性过表达 IL-27 可抑制白色脂肪组织扩张，改善 HFD 喂养小鼠的代谢稳态。这表明 IL-27 有望成为肥胖及相关代谢紊乱治疗的新靶点。不过，由于获取人类来源的 ADSCs 存在伦理限制，且 IL-27 作为双功能炎症因子，其对脂肪组织炎症的调节及对其他组织的影响还有待进一步研究。但总体而言，该研究为肥胖治疗领域开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
