司美替尼联合抗逆转录病毒疗法治疗 HIV 相关卡波西肉瘤：探索新方案，开启新希望

《BMC Cancer》：Selumetinib in Combination with Anti Retroviral Therapy in HIV-associated Kaposi sarcoma (SCART): an open-label, multicentre, phase I/II trial

研究人员开展 SCART 试验探索司美替尼联合 ART 治疗 HIV 相关卡波西肉瘤（KS）的方案，虽未达预期，但有新发现和方向。

　　

攻克 HIV 相关卡波西肉瘤的艰难探索：司美替尼联合疗法的研究之旅

在医学发展的长河中，艾滋病（AIDS）一直是一道难以攻克的难题，与之相伴的各种并发症更是给患者带来了沉重的负担。卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）作为 HIV 感染人群中常见的恶性肿瘤，如同一个隐匿在黑暗中的杀手，时刻威胁着患者的生命健康。自抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）问世后，AIDS 相关癌症的风险有所降低，然而 KS 依然是悬在 HIV 感染者头上的达摩克利斯之剑。对于早期 KS 患者，ART 或许能起到一定的控制作用，但对于病情严重、尤其是出现内脏病变的患者而言，现有的治疗手段显得捉襟见肘。化疗虽然能在短期内取得一定效果，可大多数患者最终还是会面临疾病进展或复发的困境，寻找新的治疗方案迫在眉睫。

在这样的背景下，来自英国多个研究机构的科研人员决心向这一难题发起挑战。他们开展了一项名为 “司美替尼联合抗逆转录病毒疗法治疗 HIV 相关卡波西肉瘤（SCART）” 的研究，该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。这一研究聚焦于 MAPK 通路，该通路中的丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）在病毒感染过程中扮演着重要角色，而 KS 的发生又与卡波西肉瘤疱疹病毒（Kaposi sarcoma herpesvirus，KSHV）感染密切相关，KSHV 编码的蛋白会激活 MAPK 通路，促进 KS 的发展。司美替尼（Selumetinib）作为一种 MEK1/2 的选择性抑制剂，理论上可以阻断这一通路，为 KS 的治疗带来新的希望。但由于此前针对 HIV 合并癌症患者的临床试验较少，且抗癌疗法可能对 HIV 控制产生不良影响，所以此次研究意义重大。

研究人员采用了前瞻性、单臂、开放标签、多中心的 I/II 期临床试验方法。从英国的四个中心招募符合条件的患者，这些患者均为 HIV 阳性，且已接受 ART 治疗至少 3 个月，HIV 病毒载量≤200/ml，同时经组织学确诊患有进展性 KS。I 期试验主要关注剂量限制毒性（dose limiting toxicity，DLT）以确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）和推荐的 II 期剂量（recommended phase II dose，RP2D），并对司美替尼及其代谢物进行药代动力学评估；II 期试验则重点观察客观缓解（objective response，OR）情况。

在研究过程中，19 名患者被招募，但最终有 3 名未开始治疗，未纳入最终分析。在参与试验的患者中，I 期有 10 名，II 期有 6 名。通过逐步探索，研究人员发现 75mg bid 的司美替尼与 ART 联合使用时，出现了 1 例 DLT，该剂量也因此被确定为 RP2D。然而，令人遗憾的是，在接受该剂量治疗的患者中，OR 率仅为 8.3%，只有 1 名患者达到了部分缓解（partial response，PR）。从安全性来看，除了 DLT 外，还出现了一些严重不良反应和众多 1 - 2 级不良反应，部分患者因无法耐受不良反应而提前终止治疗。不过，令人欣慰的是，在治疗过程中，患者的 HIV - 1 病毒载量始终保持检测不到的水平，CD4 细胞计数有所增加，这表明联合治疗对 HIV 控制没有产生负面影响，甚至可能有益。此外，研究还发现血管生成素 - 2（Angiopoietin - 2，Ang - 2）与肿瘤负荷之间存在正相关关系，司美替尼治疗后 Ang - 2 水平有下降趋势，这为后续研究提供了新的思路。

总的来说，虽然此次研究未能证明 75mg bid 的司美替尼联合 ART 在治疗 HIV 相关 KS 方面具有显著疗效，不能推荐将其作为常规治疗方案，但研究过程中发现的临床获益率、CD4 细胞计数的改善以及 Ang - 2 的相关反应等结果，为后续研究指明了方向。未来，探索司美替尼与其他药物（如抗血管生成药物和 / 或免疫检查点抑制剂）联合使用的方案或许能为 HIV 相关 KS 的治疗带来新的突破。这一研究也让我们看到了攻克 HIV 相关 KS 的希望，激励着科研人员在这条艰难的道路上继续前行。

研究方法

本研究采用前瞻性、单臂、开放标签、多中心的 I/II 期临床试验方法。从英国四个中心招募符合特定条件的 HIV 阳性且患有进展性 KS 的患者。通过标准的 3 + 3 规则剂量递增算法确定司美替尼剂量，同时监测患者的不良反应、药代动力学参数以及治疗效果等指标。利用 ACTG 标准评估疾病进展和治疗反应，通过多种检测手段收集患者治疗前后的各项数据，如血浆司美替尼和 N - 去甲基代谢物水平、血清血管生成标记物浓度等进行分析123。

研究结果

1. 剂量确定：经过试验，确定 75mg bid 为司美替尼与 ART 联合使用的 RP2D，该剂量符合其他晚期癌症研究中的推荐治疗剂量4。
2. 治疗反应：在接受 RP2D 治疗的患者中，OR 率为 8.3%，仅 1 名患者达到 PR。临床获益率（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）在任意剂量 / 安全性人群中为 75%5。
3. 不良反应：试验中出现了 1 例 DLT、2 例严重不良反应、1 例无关严重不良事件和 6 例非严重 3 级不良反应，多数患者还经历了 1 - 2 级不良反应，部分患者因不良反应提前终止治疗67。
4. 对 HIV 的影响：治疗过程中 HIV - 1 病毒载量保持检测不到的水平，CD4 细胞计数在治疗过程中有所增加89。
5. 血管生成标记物：发现 Ang - 2 与肿瘤负荷存在正相关关系，司美替尼治疗后 Ang - 2 水平有下降趋势，但未观察到 Ang - 1、Ang - 2 或 Tie - 2 循环水平的显著变化10。

研究结论与讨论

SCART 试验虽因招募缓慢提前终止，但确定了司美替尼与 ART 联合使用的 RP2D。尽管客观缓解率低，不推荐 75mg bid 司美替尼联合 ART 用于 HIV 相关 KS 治疗，但治疗过程中 CD4 细胞计数增加、Ang - 2 水平变化等结果，为后续研究探索司美替尼与其他药物联合治疗方案提供了依据，有望为 HIV 相关 KS 患者带来更有效的治疗手段。