综述：Unique clinical, morphological, and molecular characteristics of tumors associated with PSC?IBD

《Virchows Archiv》：Unique clinical, morphological, and molecular characteristics of tumors associated with PSC-IBD

本综述深入剖析了原发性硬化性胆管炎（PSC）合并炎症性肠病（IBD）相关肿瘤的独特临床、形态学及分子特征，揭示其复杂性及精准治疗需求。

　　原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）是一种罕见的胆汁淤积性肝病，其特征是胆管的慢性炎症和进行性纤维化，最终导致肝功能显著受损。PSC与炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）密切相关，两者共同构成了一种独特且复杂的医学状况。PSC-IBD患者面临多种癌症的高风险，尤其是结直肠癌（Colorectal Carcinoma, CRC）和胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）最为常见。本综述旨在全面剖析PSC-IBD相关肿瘤的独特临床、形态学和分子特征，并强调其与散发性病例的差异。

引言

PSC病因不明，主要影响男性，平均诊断年龄为30至40岁，约60%至80%的PSC患者同时患有IBD。PSC-IBD患者通常表现出与PSC相似的人口统计学特征，但诊断年龄更早。PSC-IBD患者的肠道炎症通常更集中在右半结肠，与典型溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）的远端加重模式不同。此外，PSC患者患癌症的风险显著增加，包括肝胆、结直肠、胰腺、胃和小肠癌以及各种淋巴瘤，其中CRC和CCA最为常见。

结直肠癌（Colorectal Carcinoma, CRC）

发病机制

PSC-IBD患者患CRC的风险显著增加，慢性炎症的严重程度和持续时间是CRC发生的主要已知因素。炎症诱导的氧化应激可能在CRC的发生中起作用，从炎症到异型增生再到癌变的过程中，氧化损伤和DNA双链断裂逐渐增加。NF-κB在IBD相关CRC的癌变中发挥重要作用，它在调节IBD中的细胞因子表达和炎症过程的同时，通过控制抗凋亡基因促进肿瘤细胞增殖和存活。此外，PSC-IBD患者表现出独特的炎症特征，与非PSC-IBD患者相比，具有更高的IL-17A和IFNG表达。肠道微生物群与宿主免疫系统的相互作用、致癌代谢物的产生以及对炎症的影响被认为是PSC和CRC发生的关键因素。研究表明，PSC患者的肠道微生物多样性显著降低，特定菌群（如Veillonella）增加，与慢性炎症和纤维化相关。

临床表现

PSC-IBD相关的CRC更可能发生在近端结肠，并且在更晚期被发现，与单独IBD患者相比，生存率更低。PSC-UC患者即使在临床缓解期，近端结肠的组织学炎症也更为显著，导致未被注意到的长期炎症。与散发性CRC不同，炎症性肠病相关的CRC前体病变通常是扁平的，难以通过内镜观察。此外，多灶性是炎症性肠病与散发性病例的另一个区别特征。因此，PSC-IBD患者需要每年进行结肠镜检查以早期发现CRC。在治疗方面，PSC-IBD患者的CRC治疗需要谨慎平衡，因为可能对IBD发作和生存产生负面影响。

组织病理学

在PSC-IBD患者中，近三分之一在平均随访46个月期间发展为异型增生，这些异型增生通常具有非传统特征，如内镜/肉眼检查不可见、近端/右侧、多灶性，并且更可能进展为高级别（低分化）CRC。非传统异型增生通常与随后的高级别CRC相关，而传统异型增生则较少见。

遗传学

散发性CRC分为非超突变和超突变组。非超突变癌症通常是微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS），以染色体不稳定性为特征，常见APC、TP53、KRAS等基因突变。超突变癌症通常涉及微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI），由于DNA错配修复基因缺陷所致。在PSC-IBD患者中，DNA异常在右/近端结肠更为常见，即使在没有异型增生的情况下也是如此。这种DNA异常通常预示着非传统和/或不可见异型增生的发生。在IBD患者中，慢性炎症的结肠黏膜在组织学上出现异型增生之前就发生了与癌症相关的分子改变，表明对多灶性癌前和癌性变化的易感性。例如，TP53突变在结肠黏膜中发生在组织学上可见的异型增生之前，而在散发性CRC中则发生在高级别异型增生的后期变化中。在散发性CRC中，APC基因的突变被认为是肿瘤发生的初始事件，但在炎症性肠病相关的CRC中似乎并非如此。全基因组测序显示，IBD患者受影响的结肠上皮细胞的突变率比非IBD对照组的健康细胞高出2.4倍。在炎症性肠病相关的CRC中，MYC扩增和IDH1突变更为常见，而BRAF V600E突变则比散发性CRC少见。

预测性分子生物标志物

RAS编码的蛋白质在细胞信号转导中起着关键作用，KRAS和NRAS在治疗上具有重要意义。国际指南建议分析与抗EGFR治疗耐药性相关的特定密码子。大约50%的散发性CRC携带RAS突变，不适合抗EGFR治疗，然而，只有40%至60%的RAS野生型病例对抗EGFR治疗有反应，这表明治疗效果的复杂性。BRAF突变，特别是p.V600E，是散发性CRC中的重要预后生物标志物，与不良预后相关，并有助于排除Lynch综合征，因为它们与RAS突变相互排斥，且携带BRAF p.V600E突变的患者从抗EGFR治疗中获益甚微。在BRAF野生型病例中，MSI预示着良好的预后，但降低了氟尿嘧啶基础化疗的有效性，无论BRAF状态如何。MSS CRC携带BRAF突变通常预后不良，然而，最近的研究表明，MSI在免疫治疗中具有重要意义，因为微卫星不稳定的癌症对抗PD-1抑制剂反应良好，尤其是在传统治疗失败的患者中。关于肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs），这些免疫细胞存在于肿瘤微环境中，Idos等人的荟萃分析结果表明，与低水平TILs相比，高水平的广泛TILs在散发性CRC中具有更好的总生存率。与散发性CRC相比，炎症性肠病相关的CRC表现出不同的预测性生物标志物特征。KRAS突变在炎症性肠病相关的CRC中较少见，可能影响抗EGFR治疗的疗效，而BRAF V600E突变通常与不良预后相关，但在这种情况下较为罕见。炎症性肠病相关的CRC通常是MSS，这降低了MSI作为预测标志物的相关性，并限制了TILs的作用，因为这些肿瘤通常不会表现出MSI-H肿瘤中的免疫反应。此外，IDH1突变在炎症性肠病相关的CRC中可能更为常见，并可能表明独特的代谢和表观遗传变化。需要进一步研究免疫检查点抑制剂针对PD-L1的潜在应用。与散发性CRC中的T细胞不同，TILs似乎并不能改善炎症性肠病相关CRC的预后，这可能与这些肿瘤中granzyme B表达的减少有关。此外，需要注意的是，研究通常不会区分没有PSC的炎症性肠病相关的CRC和有PSC的CRC，这使得很难找到专门针对PSC-IBD相关CRC的预测标志物的信息。这种区分对于充分理解PSC-IBD患者的预测特征和治疗反应至关重要。

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）

发病机制

PSC-IBD患者中CCA的发生可能与非PSC相关的CCA机制不同。在PSC-IBD中，由于胆管阻塞和肠肝循环中断导致的胆汁酸稳态失衡可能促发肝脏和胆管损伤，引发慢性炎症。这可能促使胆管上皮细胞增殖，经历各种化生变化并最终发展为异型增生。当这种情况发生在PSC-IBD背景下时，胆汁酸平衡的破坏可能因肠道屏障受损而加剧。胆管的高级别狭窄可能在该区您好！看起来您可能没有说完，您想让我继续什么呢？如果您有具体的内容需要我帮助，请告诉我哦！