综述：美替拉酮抑制糖皮质激素合成以研究其对大鼠胃保护作用的贡献

《Neurochemical Journal》：Inhibition of Glucocorticoid Synthesis by Metyrapone as an Approach to Study Their Contribution to Gastroprotection in Rats

本文通过美替拉酮研究发现，应激时激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质（HPA）轴产生的糖皮质激素具有胃保护作用。

　　# 美替拉酮抑制糖皮质激素合成以研究其对大鼠胃保护作用的贡献

引言

胃黏膜的完整性由多种胃保护机制协同维持，其中黏膜 - 碳酸氢盐屏障、血流以及胃黏膜的再生能力至关重要。众多胃保护因子参与其调节，像前列腺素（PG）、一氧化氮（NO）以及辣椒素敏感神经元（CSN）释放的肽等。长期以来，糖皮质激素未被视作胃保护因子，反而被认为是致溃疡因素。

Hans Selye 发现垂体 - 肾上腺皮质系统及糖皮质激素在机体应激反应中的关键作用，并提出经典应激三联征，将肾上腺皮质肥大与胃溃疡联系起来，首次实验探究应激时产生的糖皮质激素是否为应激性胃溃疡的成因，但研究表明其并非显著的致溃疡因素。然而，糖皮质激素在激素治疗中存在致溃疡的副作用，这一现象使人们长期认为应激产生的糖皮质激素具有致溃疡特性。直到上世纪 80 - 90 年代，有研究表明应激时产生的糖皮质激素对胃黏膜具有保护作用。本文旨在通过分析研究数据，阐述美替拉酮抑制糖皮质激素合成是研究急性激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质（HPA）轴产生的糖皮质激素对大鼠胃保护作用的有效方法。

应激性溃疡刺激下产生的糖皮质激素的胃保护作用

研究人员采用多种方法抑制应激诱导的糖皮质激素产生，如破坏下丘脑室旁核（PVN）、抑制 PVN 中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）合成、免疫中和促肾上腺皮质激素（ACTH）以及在 HPA 轴各环节进行药理阻断等，来探究应激时产生的糖皮质激素在应激性溃疡形成中的作用。实验以 3 小时冷束缚或水浸束缚（大鼠预先禁食 24 小时）作为溃疡应激刺激，对比正常和抑制皮质酮产生的大鼠胃黏膜对溃疡应激的敏感性。

结果显示，抑制应激诱导的皮质酮产生会使大鼠胃黏膜对损伤作用更敏感，应激性溃疡加重，而皮质酮替代疗法可预防或减轻这种恶化。用特异性拮抗剂 RU - 38486 阻断糖皮质激素受体也会加重应激性溃疡。此外，研究发现糖皮质激素对其他溃疡刺激（如吲哚美辛、阿司匹林和胃缺血 - 再灌注）也具有胃保护作用，且这些刺激会激活 HPA 轴。

进一步研究发现，糖皮质激素的胃保护作用可能通过影响胃黏膜保护的关键机制（血流、黏液屏障和再生能力）来实现，并且在其他保护因子作用不足时，糖皮质激素能发挥补偿性胃保护作用。这些结果表明，激活 HPA 轴产生的糖皮质激素在应对溃疡挑战时具有重要的胃保护作用，糖皮质激素也因此被列入胃保护因子名单。

适度应激和给予 CRF 产生的糖皮质激素的胃保护作用

非致溃疡刺激转化为致溃疡刺激

研究人员假设，对适度应激刺激产生的糖皮质激素有助于保护胃黏膜。为验证这一假设，研究人员以禁食 24 小时后短期（15 分钟）冷束缚大鼠作为非致溃疡应激刺激，用美替拉酮抑制应激诱导的皮质酮产生，对比正常和抑制皮质酮产生的大鼠胃黏膜对该刺激的敏感性。

实验中，美替拉酮在束缚前 30 分钟以 30mg/kg 的剂量给药，结果发现，对照组大鼠在应激后血皮质酮水平急剧升高，胃黏膜无明显损伤；而给予美替拉酮后，应激诱导的血皮质酮水平受到抑制但未完全消除，且胃黏膜出现可见的糜烂损伤。这表明，正常应激时血皮质酮水平的自然升高对胃黏膜保护至关重要，抑制其升高会使原本非致溃疡的刺激变为致溃疡刺激。用选择性 CRF - 1 受体拮抗剂 NBI 27914 或对 HPA 轴进行药理激素阻断等方法得到类似结果，进一步支持了这一结论。

应激预处理的胃保护作用

应激预处理指适度应激刺激可增强机体及其系统对后续损伤挑战的抵抗力，对胃黏膜也有保护作用，但该现象研究较少。研究人员选用特定模型（30 分钟冷束缚作为适度刺激，60 分钟室温固定作为刺激间隔，6 小时冷束缚作为致溃疡刺激，大鼠预先禁食 18 小时）来研究糖皮质激素对应激预处理胃保护作用的贡献。

实验中，在适度应激刺激前 20 分钟给予美替拉酮（30mg/kg 腹腔注射）抑制皮质酮产生，结果发现美替拉酮迅速抑制（但未消除）了应激诱导的糖皮质激素产生，同时消除了应激预处理的胃保护作用，且使原本的胃保护作用转变为促溃疡作用，表现为糜烂面积急剧增加。用 RU - 38486 阻断糖皮质激素受体也有类似效果。此外，研究还发现应激预处理对大鼠体温下降有预防作用，而给予美替拉酮或 RU - 38486 后，这种预防作用消失，说明糖皮质激素对应激预处理胃保护作用的机制之一可能与预防体温下降有关。这些数据表明，糖皮质激素有助于实现应激预处理的胃保护作用。

CRF 的胃保护作用

CRF 是触发应激反应的关键神经激素，能刺激 HPA 轴活动，维持和恢复体内平衡。约 30 年前，研究发现外源性 CRF 具有胃保护作用，主要是在中枢给予后。但当时认为肾上腺切除大鼠给予 CRF 仍有胃保护作用，所以糖皮质激素不参与 CRF 诱导的胃保护作用。

研究人员重新研究这一问题，在应激溃疡模型（10°C 下 3 小时冷固定，大鼠预先禁食）中，经外周（腹腔注射）给予 CRF，发现小剂量（1.25 或 2.5μg/kg）的 CRF 可使大鼠血皮质酮水平迅速升高，胃糜烂面积减小，表现出胃保护作用。为评估 CRF 诱导的糖皮质激素对其胃保护作用的贡献，用美替拉酮（30mg/kg 腹腔注射，在 CRF 给药前 30 分钟给予）抑制 CRF 诱导的皮质酮产生，结果发现美替拉酮消除了 CRF 的胃保护作用，用 RU38486 阻断糖皮质激素受体也有相同效果。

此外，研究人员还在吲哚美辛（35mg/kg 腹腔注射）诱导的溃疡模型中测试 CRF 的保护作用，发现给予 CRF（1.25 和 2.5μg/kg 腹腔注射，在吲哚美辛给药前 30 分钟给予）可剂量依赖性地增加血皮质酮水平，减少吲哚美辛诱导的糜烂面积，而给予美替拉酮会抑制 CRF 诱导的皮质酮升高，消除 CRF 的胃保护作用。用选择性 CRF - 1 受体拮抗剂 NBI 27914 抑制 CRF 诱导的皮质酮产生或用 RU38486 阻断糖皮质激素受体也会得到相同结果。

在中枢给予 CRF 的实验中，向大鼠脑侧脑室注射 CRF（10μg/rat，在吲哚美辛注射前 30 分钟给予），可使血皮质酮水平迅速显著升高，减少吲哚美辛诱导的胃黏膜糜烂面积。给予美替拉酮预处理会减弱 CRF 的胃保护作用，但未完全消除，说明还有其他因素参与该保护作用。这些结果表明，外周和中枢给予 CRF 均具有胃保护作用，且糖皮质激素参与了 CRF 胃保护作用的实现。

结论

通过在大鼠实验中使用美替拉酮，证实其可作为评估急性激活 HPA 轴产生的糖皮质激素对胃保护作用贡献的有效方法。抑制糖皮质激素产生会导致正常非致溃疡刺激转化为致溃疡刺激、消除应激预处理的胃保护作用以及消除 CRF 的胃保护作用。

部分抑制皮质酮的应激反应（抑制约 50% 的正常反应）就足以消除其对大鼠胃保护作用，这表明完整的自然应激激素反应对胃保护至关重要。糖皮质激素可能通过影响机体整体内稳态的相关环节来维持胃黏膜的完整性，其对血压、血糖水平和体温的支持作用可能是对胃黏膜局部因素产生有益影响的基础，说明糖皮质激素的胃保护作用是其整体适应性影响的一部分。这些研究结果证实，激活 HPA 轴是应激反应中胃保护的组成部分，应激产生的糖皮质激素是重要的胃保护因子。