综述：脑损伤相关的脑细胞特异性免疫机制生物标志物及其转化潜力：创伤性脑损伤的证据现状

《Neurochemical Journal》：Biomarkers of Brain Cell-Specific Immune Mechanisms and Their Translational Potential: State of the Evidence for Traumatic Brain Injury

这篇综述聚焦创伤性脑损伤（TBI）中免疫机制，探讨相关生物标志物及转化潜力。

　　# 创伤性脑损伤：脑细胞特异性免疫机制与生物标志物的探索之旅
创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）是全球医疗卫生系统面临的重大难题，其引发的残疾率不断上升，对全球健康影响日益深远。TBI 损伤机制分为原发性和继发性，原发性损伤在创伤瞬间发生，常导致硬膜下或硬膜外血肿、蛛网膜下腔或脑室内出血等；继发性损伤则由长时间的生化和免疫反应介导，对患者预后影响极大，因此探究并干预这些继发性变化成为关键治疗策略。而免疫过程在继发性损伤中起着核心作用，免疫标志物能揭示脑创伤后的病理过程，这使得研究 TBI 相关的免疫机制及生物标志物意义非凡。

实验性创伤性脑损伤中的神经炎症：胶质细胞的贡献

小胶质细胞

小胶质细胞作为大脑固有免疫系统的主要细胞成分，在神经炎症中扮演着关键角色，堪称大脑的 “免疫卫士”。在正常状态下，它们如同勤劳的 “巡逻兵”，以 2 - 3μm/min 的速度在大脑中动态巡查，通过清除细胞碎片、调控神经前体细胞数量、分泌信号分子等方式，维持着大脑的稳定状态，确保神经元正常活动和功能可塑性。例如，它们与神经元之间存在多种互动方式，神经元分泌的趋化因子（fractalkine）与小胶质细胞表面的趋化因子受体（CX3CR1）相互作用，不仅能引导小胶质细胞迁移，还对突触修剪至关重要；同时，小胶质细胞释放的脑源性神经营养因子（BDNF）与神经元上的原肌球蛋白受体激酶 B（TRkB）结合，影响神经元的阴离子梯度和突触可塑性。

当大脑受到损伤时，小胶质细胞会迅速做出反应。基于发育和病理研究，小胶质细胞存在静息、激活非吞噬、反应性吞噬等多种表型状态，且形态多样，新研究还发现它们能形成独特的结构。传统上，根据表达谱，小胶质细胞可分为 M1 和 M2 两种主要亚型。M1 型是 “经典激活” 的巨噬细胞，会大量分泌促炎细胞因子，如干扰素 - γ（IFN - γ）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1（IL - 1）和 IL - 12 等，从而加剧炎症反应，对大脑造成损伤；M2 型则是 “替代激活” 的巨噬细胞，具有抗炎作用，能清除细胞碎片，分泌大量的抗炎细胞因子 IL - 10、转化生长因子 - β（TGF - β）等，促进中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的修复。

在 TBI 发生后，小胶质细胞会迅速激活，形态变为球形，基因表达和分子也会发生变化。初期，M2 型小胶质细胞占主导，它们分泌的抗炎分子、清除碎片和增强的吞噬活性有助于神经保护，限制脑损伤范围。然而，随着时间推移，小胶质细胞的表型会逐渐向 M1 型转变，吞噬活性降低，促炎和神经毒性分子生成增加，导致慢性神经炎症进展，对海马神经发生产生不利影响，进而干扰学习和记忆过程。例如，在大鼠实验中，TBI 会导致海马区损伤，出现神经元变性和小胶质细胞增殖，且癫痫样尖波发生率与同侧海马区小胶质细胞密度和神经元丢失相关。此外，小胶质细胞分泌的一些分子，如凝集素半乳糖凝集素 - 3（Gal - 3），可作为损伤的生物标志物，它不仅能与 Toll 样受体 4（TLR - 4）相互作用，加剧脑损伤，还能结合去唾液酸化的神经元，促进吞噬作用，引发神经炎症。

星形胶质细胞

星形胶质细胞是源自神经祖细胞的特殊胶质细胞，广泛分布于整个哺乳动物的中枢神经系统，数量众多，是维持大脑健康和应对病理因素的 “多面手”。它们在神经元的生存和功能发挥中起着不可或缺的作用，能维持离子、pH 和水的平衡，保障血脑屏障的完整性，调节突触活动，清除细胞外空间的神经递质，为神经元提供能量底物并代谢产物。

在脑损伤和疾病发生时，星形胶质细胞会发生反应性变化，即星形胶质细胞增生（astrogliosis）。反应性星形胶质细胞可分为增殖性边界形成型和非增殖性两种主要亚型，且各亚型具有异质性，其具体特征取决于损伤类型和严重程度等多种因素。近期研究还发现，大脑中存在一种特定的表观遗传调控的记忆星形胶质细胞亚群，参与了脑脊髓炎和多发性硬化症的发病机制。

在 TBI 早期，局部 TBI 会触发 “经典” 的反应性星形胶质细胞增生，损伤部位附近的星形胶质细胞会形成一道保护屏障，将受损区域与周围组织和循环因素隔离开来，对大脑起到保护作用。然而，在损伤后期，反应性胶质增生可能会抑制神经可塑性和中枢神经系统的再生。例如，星形胶质细胞功能障碍会破坏细胞外钾离子（K?）稳态，导致神经元兴奋性阈值降低；同时，谷氨酸摄取受损，会增加其神经毒性，形成病理状态。此外，星形胶质细胞在维持脑水平衡和大脑的类淋巴系统中也至关重要，在大鼠实验中，新皮质中星形胶质细胞增生面积与癫痫样放电数量相关。

在检测反应性星形胶质细胞方面，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是常用的免疫组化分子标记，它不仅是星形胶质细胞的主要中间丝蛋白，参与再生、突触可塑性和反应性胶质增生过程，还可作为血清生物标志物。在大鼠婴儿 TBI 实验中，创伤急性期血清中 GFAP 降解产物水平会升高。另一种蛋白 S100B 也可作为星形胶质细胞增生的标记，但它并非星形胶质细胞所特有。在应激条件下，S100B 具有双重作用，其作用效果取决于浓度，既可能促进神经炎症和产生毒性，也可能通过减少小胶质细胞增生和降低 TNF - α 表达来发挥神经保护作用。此外，还有一些潜在的星形胶质细胞生物标志物，如内皮素 - 1、BDNF、血小板衍生生长因子（PDGF - BB）等。

从免疫系统到创伤后神经退行性变

TBI 的继发性损伤涉及先天免疫和适应性免疫反应，小胶质细胞是大脑先天免疫的主要来源。小胶质细胞像其他巨噬细胞一样，表达 TLRs，能识别损伤相关分子模式（DAMPs）或病原体相关分子模式（PAMPs），如损伤后增加的警报素（alarmins），可激活先天免疫反应。当 TLRs 被激活后，会引发一系列反应，促使炎症相关基因表达增加，激活炎症小体释放细胞因子，促进炎症发生。例如，ATP 作为一种警报素，与嘌呤能受体相互作用，参与炎症反应，而小胶质细胞和星形胶质细胞能感知并抑制 ATP 依赖的炎症，小胶质细胞还能将 ATP 转化为腺苷。

除了小胶质细胞和星形胶质细胞，外周免疫细胞在 TBI 后的神经炎症反应中也发挥着重要作用。损伤后，中性粒细胞等免疫细胞会迅速被吸引到损伤部位，与胶质细胞共同分泌细胞因子、趋化因子、自由基等，促进炎症反应。随着时间推移，外周免疫细胞的组成会发生变化，中性粒细胞最先到达，随后是单核白细胞，T 细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞也会陆续参与。同时，适应性免疫系统也会被激活，大鼠 TBI 后一天脾脏中 CD4?和 CD8? T 细胞数量增加，抑制适应性免疫可改善 TBI 预后，表明自身免疫机制可能参与了创伤后并发症的发生。此外，外周单核细胞与小胶质细胞之间存在密切的相互作用，CCR2?外周单核细胞会在 TBI 后 12 - 24 小时大量聚集在损伤部位，并发生表型转变，表达 CX3CR1，它们是 IL - 6 的主要来源，对修复受损的脑血管至关重要。

TBI 后，炎症细胞释放的细胞因子会影响谷氨酸和 γ - 氨基丁酸（GABA）受体以及电压门控离子通道的功能，干扰星形胶质细胞对谷氨酸的重吸收，导致细胞外 K?水平升高，进而促进神经元超同步化和癫痫样活动的发展，推动神经退行性过程的进展。从 TBI 后的急性免疫反应到慢性神经炎症的转变备受关注，慢性神经炎症会导致持续的脑水肿和神经退行性变，与认知和情感障碍密切相关，TBI 后的第一周是关键时期，第 7 天常被视为急性和慢性创伤后变化的转折点。

创伤性脑损伤的临床生物标志物

生物标志物在医学研究中用于指示生物过程，分为替代生物标志物和致病生物标志物。目前研究发现，S100B、GFAP、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、髓鞘碱性蛋白（MBP）等多种生物标志物对 TBI 的诊断和预后评估具有一定价值，但大多数现有生物标志物来源不特异，无法准确反映脑创伤的病理生理过程。下面重点介绍几类与 TBI 密切相关的生物标志物：

小胶质细胞激活的生物标志物

小胶质细胞是神经退行性疾病治疗的潜在靶点，但针对 TBI 的小胶质细胞致病生物标志物的临床试验较少。在一些神经退行性疾病的临床试验中，如螺内酯、二甲双胍、米诺环素等药物可调节小胶质细胞表型，发挥神经保护作用，米诺环素在 TBI 实验模型中也显示出一定效果。目前，在患者血清和脑脊液中，小胶质细胞特异性的 TBI 生物标志物相对较少，包括 HMGB1、Gal - 3 等，此外，可溶性髓样细胞触发受体 2（TREM2）、IL - 6、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）等也与小胶质细胞激活相关。近年来，利用正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）结合放射性配体来评估小胶质细胞激活的方法逐渐发展起来，如（R） - PK11195 是一种针对激活小胶质细胞的选择性配体，[11C] PK11195 PET 可用于评估人体小胶质细胞激活情况，研究发现丘脑部位较高的 [11C] PK11195 结合与延迟性认知障碍相关，且小胶质细胞激活明显的区域脑萎缩更严重。

星形胶质细胞损伤的生物标志物

GFAP 是经典的星形胶质细胞相关生物标志物，TBI 患者血清和脑脊液中 GFAP 水平升高，反映了星形胶质细胞的损伤，与神经元特异性标志物相比，GFAP 对脑损伤更具特异性，但用于预测 TBI 预后的准确性欠佳。S100B 在 TBI 后可在脑脊液和血清中检测到，能反映星形胶质细胞损伤，与格拉斯哥昏迷评分（GCS）相关，可用于区分轻度和重度 TBI，但其特异性受限于在心肌、脂肪组织和骨骼肌等组织中的表达。此外，脑脊液中的醛缩酶 C（ALDOC）等星形胶质细胞富集蛋白也被认为是有前景的生物标志物。

其他与小胶质细胞或星形胶质细胞潜在相关的非特异性标志物

炎症标志物方面，炎症性血液生物标志物在 TBI 后会升高，如 IL - 1、IL - 6、IL - 8、IL - 10 和 TNF - α 等细胞因子，但它们并非 TBI 所特有。IL - 1β 和 IL - 6 是研究较多的炎症标志物，IL - 1β 与损伤严重程度、GCS 评分和预后相关，而 IL - 6 虽可评估损伤严重程度，但预测预后的可靠性较低。此外，炎症小体蛋白在 TBI 患者脑脊液中升高，与不良预后相关，可能是有价值的诊断和预后生物标志物。

神经元损伤标志物中，NSE 是神经元胞质蛋白，参与糖酵解过程。在中重度 TBI 患者中，血液或脑脊液中 NSE 水平升高与不良预后相关，但在轻度 TBI 中预测价值有限。泛素 C 末端水解酶 L1（UCH - L1）对神经元具有高度特异性，参与神经退行性过程，TBI 后 24 小时内其水平升高，血清 UCH - L1 水平与 TBI 严重程度相关，可预测临床结局和早期死亡率。神经丝轻链（Nf - L）是一种非特异性生物标志物，在神经退行性疾病和 TBI 早期即可出现，轴突损伤后可在生物流体中检测到，此外，血影蛋白分解产物也可能是 TBI 诊断和预后的潜在生物标志物。

少突胶质细胞损伤标志物中，髓鞘碱性蛋白（MBP）对中枢神经系统少突胶质细胞具有高度特异性，但它在血液中的释放存在延迟，其水平升高与 TBI 不良预后相关，但与 GCS 评分相关性不佳，且 MBP 在周围神经、骨髓和免疫系统中也有表达，降低了其作为脑损伤标志物的特异性。

tau 蛋白积累方面，TBI 后 tau 蛋白积累可能预示着后期发生神经退行性疾病的风险，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）。脑脊液中 tau 蛋白水平升高与 TBI 患者不良结局相关，且 tau 蛋白水平升高可能反映了星形胶质细胞的损伤。利用 PET 和 [1?F] AV1451（flortaucipir）tau 配体检测发现，部分退伍军人在额叶、顶叶和颞叶的白质和灰质交界处存在 tau 蛋白过度沉积，该区域与慢性创伤性脑病相关。

研究总结

这篇综述深入探讨了 TBI 中以小胶质细胞和星形胶质细胞为重点的细胞特异性免疫机制及其临床转化潜力。小胶质细胞作为极具潜力的细胞靶点，在开发 TBI 新型生物标志物和治疗策略方面前景广阔。然而，目前大多数临床免疫过程生物标志物缺乏脑特异性，难以精准反映 TBI 的病理生理过程。未来，还需进一步深入研究，寻找更精确的细胞特异性生物标志物和治疗靶点，以提高 TBI 的诊断和治疗水平，为患者带来更多希望。