综述：右丙亚胺使接受高累积剂量阿霉素的肉瘤患者发生心力衰竭成为罕见事件

《Cardio-Oncology》：Dexrazoxane makes doxorubicin-induced heart failure a rare event in sarcoma patients receiving high cumulative doses

阿霉素（Doxorubicin）治疗肉瘤时存在心脏毒性，右丙亚胺（Dexrazoxane）可预防，助力高剂量给药。

　　

阿霉素的应用困境与右丙亚胺的登场

在癌症治疗的广阔领域中，阿霉素一直占据着重要地位，无论是实体肿瘤还是血液系统癌症，它都是治疗方案中的关键药物。不过，阿霉素有个棘手的问题 —— 剂量依赖性心脏毒性，这就像给它的 “抗癌之路” 设置了重重障碍。这种心脏毒性限制了阿霉素的临床使用剂量，也让它的治疗潜力无法完全发挥出来。

随着现代肿瘤学的发展，虽然阿霉素诱导的心力衰竭（HF）不像以前那么常见了，这主要得益于剂量的限制以及心血管肿瘤学护理水平的提高。但对于一些特定的恶性肿瘤，比如高级别淋巴瘤、霍奇金病，还有晚期肉瘤，足够的阿霉素累积剂量对于治疗效果至关重要。在晚期肉瘤的治疗中，患者常常需要接受450?600mg/m2（每周期75mg/m2）甚至更高的累积剂量，在这种情况下，预防心脏毒性就变得至关重要，它不仅关系到能否防止心力衰竭的发生，还影响着患者能否顺利完成化疗疗程。

右丙亚胺，作为美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准的心脏保护剂，早在 1995 年就被批准用于接受累积阿霉素或等效剂量超过300mg/m2的转移性乳腺癌患者，欧洲药品管理局（EMA）也认可了它的作用。2022 年欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，虽然不建议常规使用右丙亚胺，但当阿霉素累积剂量超过250mg/m2时，可以将其作为 IIa 类适应症使用，美国临床肿瘤学会（ASCO）也给出了类似的建议。然而在实际临床中，右丙亚胺却没有得到充分利用，一方面是肿瘤学家对它的益处认识不足，另一方面大家担心它会引发继发性恶性肿瘤，还可能影响阿霉素的抗肿瘤疗效。

阿霉素的心脏毒性剂量之谜

阿霉素的心脏毒性和剂量的关系十分紧密。早期研究发现，当阿霉素累积剂量达到550mg/m2时，约 7% 的患者会出现心力衰竭；剂量升至700mg/m2，这一比例更是飙升到 18% 。也有研究显示出更高的心力衰竭发生率。综合这些研究，大家普遍认为，当阿霉素累积剂量达到450mg/m2时，心力衰竭的发生率会超过 5% 。基于这些发现，临床上给阿霉素设定了450?550mg/m2的经验剂量限制，目的是降低心脏毒性风险。但实际情况是，为了遵守这个剂量限制，阿霉素的治疗常常不得不提前终止，或者换成疗效欠佳的替代药物。

更让人担忧的是，阿霉素其实不存在完全安全的剂量。通过对心肌内膜活检的电子显微镜观察发现，剂量低至220?400mg/m2时，心脏组织就已经出现了明显损伤。还有研究表明，在接受累积剂量为465mg/m2（范围290?680mg/m2）的患者中，有 13 例活检标本显示出严重的形态学变化，不得不停止使用阿霉素。而且，在首次使用阿霉素后短短 4 小时，心肌损伤就可能出现，临床观察发现阿霉素输注后很快就能检测到肌钙蛋白释放，这就是证据。阿霉素的心脏毒性遵循着一个病理生理模型，早期亚临床心肌细胞损伤会逐渐发展为无症状的左心室射血分数（LVEF）下降，如果不加以干预，最终会导致明显的心力衰竭，这个损伤过程很可能在蒽环类药物治疗早期就已经开始了。这一系列发现都在强调，对于计划接受高累积剂量阿霉素治疗的患者，尽早使用心脏保护剂是非常必要的。

临床试验中的心脏结局对比

在众多临床试验中，有两项针对晚期肉瘤的试验格外引人关注，它们分别从不同角度展示了右丙亚胺对心脏结局的影响。

LMS 04 试验是一项 3 期随机试验，从 2017 年持续到 2023 年，149 名晚期平滑肌肉瘤患者参与其中。这些患者被分为两组，分别接受单药阿霉素（每周期75mg/m2，共 6 个周期）或阿霉素（每周期60mg/m2，共 6 个周期）联合曲贝替定治疗，之后无疾病进展的患者还会接受曲贝替定维持治疗。该试验首次证明，与单药阿霉素相比，联合治疗在总生存期和无进展生存期方面更具优势。然而，在心脏毒性方面，情况却不容乐观。除了一名患者因心力衰竭死亡（这也是唯一的治疗相关死亡病例），文章中对心脏毒性的描述很少。但在在线补充附录中可以看到，有 8 例（8/149，5.4%）发生了心力衰竭，还有 4 例出现了心脏功能障碍。值得注意的是，76% 的患者接受的阿霉素累积剂量在360?450mg/m2之间。由于担心骨髓抑制，该试验方案禁止使用右丙亚胺。虽然最初的心脏监测只包括基线和治疗后的超声心动图，后来有所调整，在阿霉素累积剂量达到300mg/m2时以及出现心力衰竭临床症状时进行评估，但 5.4% 的心力衰竭发生率在现代肿瘤学试验中依然偏高。而且，在试验中血液学毒性被密切监测和详细报告，还常规使用粒细胞集落刺激因子（G - CSF）来预防血液学事件，相比之下，对心脏毒性的重视程度明显不足，这不得不让人担忧。

与 LMS 04 试验形成鲜明对比的是 ANNOUNCE 试验，这也是一项 3 期随机试验，从 2015 年到 2018 年，509 名晚期软组织肉瘤患者参与。在这个试验中，患者最多可以接受 8 个周期的阿霉素治疗（每周期75mg/m2），这样累积剂量最高可达600mg/m2。该试验允许从阿霉素治疗的第一个周期开始，由研究者决定是否使用右丙亚胺，对于接受 5 个或更多周期阿霉素治疗的患者，还会推荐使用右丙亚胺。同时，试验实施了全面的心脏监测，在特定时间间隔进行超声心动图或多门控采集扫描（MUGA 扫描），并从基线开始到随访期间进行心电图检查。

在对阿霉素相关心脏毒性的评估中发现，阿霉素的中位累积剂量为450.3mg/m2（范围72.3?634.0mg/m2），在接受阿霉素 + 奥拉单抗和阿霉素 + 安慰剂治疗的患者中，分别有 63% 和 65% 使用了右丙亚胺，而且在更高累积剂量组使用比例更高（累积剂量 <450mg/m2的患者中使用比例为 38.6%，450?600mg/m2组为 88.5%，≥600mg/m2组为 90%），约三分之一使用右丙亚胺的患者从第一个周期就开始使用。值得一提的是，右丙亚胺并没有对治疗效果产生负面影响。虽然试验方案中对心力衰竭的定义并不明确，但只有一名累积剂量为450mg/m2且未按方案使用右丙亚胺的患者因治疗相关心力衰竭死亡。总体来看，在阿霉素 + 奥拉单抗组和阿霉素 + 安慰剂组中，美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0 版中≥3 级心脏功能障碍（相当于心力衰竭事件）的发生率都很低，分别为 1.9% 和 2.4%。在累积剂量≥600mg/m2的患者中，只有 1.1% 发生了≥3 级心脏功能障碍，而且这些患者中 90% 都使用了右丙亚胺，各个剂量范围内治疗相关的心脏不良事件都很少。

右丙亚胺助力高剂量阿霉素给药

多项研究都证实了右丙亚胺在允许患者接受高剂量阿霉素治疗方面的重要作用。

一项 II 期试验的中期分析专门测试了在软组织肉瘤患者中，阿霉素联合右丙亚胺初始使用对无进展生存期和心脏功能的影响。这是一项与历史对照进行无进展生存期非劣效性比较的试验。在纳入 65 名患者中的 33 名后进行了分析，从第 1 个周期开始，右丙亚胺就以 10:1 的比例（750mg/m2）在阿霉素给药前 15 分钟内输注，且不超过 30 分钟。试验对心脏进行了全面监测，在基线和每隔一个治疗周期前进行超声心动图检查，包括测量整体纵向应变。所有超声心动图结果都由专家心脏病学家审核，并由盲法核心实验室确认。对于接受阿霉素剂量超过300mg/m2或左心室射血分数（LVEF）发生变化的患者，会进行心血管肿瘤学转诊。

结果令人惊喜，初始使用右丙亚胺让患者能够接受非常高的阿霉素累积剂量。经过 6 个周期的治疗，阿霉素的中位剂量达到450mg/m2（四分位间距300?750mg/m2）。使用高累积剂量阿霉素并初始使用右丙亚胺的患者，无进展生存期达到 8.4 个月，与阿霉素治疗的历史对照 4.6 个月相比具有非劣效性。在整个研究队列中，基线、研究治疗结束和随访结束时测量的左心室射血分数没有差异。只有 3 名患者（9.1%）因心脏毒性（左心室射血分数降至 50% 以下）退出研究，他们接受的阿霉素累积剂量分别为1200mg/m2、600mg/m2和675mg/m2。经过心血管肿瘤学治疗，这 3 名患者的左心室射血分数都恢复到了 50% 以上，且都无需住院治疗，也没有报告超过 3 级的心脏功能障碍或心力衰竭病例。

另一项涉及 242 名 3 - 30 岁非转移性骨肉瘤儿科和年轻患者的 P9754 试验也表明，在使用阿霉素的同时给予右丙亚胺，增加阿霉素累积剂量是可行且安全的，而且不会影响阿霉素的抗肿瘤疗效。右丙亚胺与每次阿霉素剂量同时给药，初始使用右丙亚胺使患者能够耐受450?600mg/m2的阿霉素累积剂量，且心脏毒性极小。只有 5 名患者出现了 1 级或 2 级左心室功能障碍，其中 1 名失访，其余 4 名患者的左心室射血分数恢复到了 50% 以上，没有患者因心脏功能障碍住院。仅有 2 名患者（<1%）发生了继发性白血病，其中 1 例为首发事件，这一发生率与之前的试验相似。虽然该试验没有足够的能力评估超过600mg/m2的高累积剂量阿霉素的疗效，但它支持在儿科患者中安全使用高累积剂量阿霉素并同时使用右丙亚胺，不会增加心脏毒性或继发性白血病的风险。

对 P9754 和 AOST0121 试验中接受高累积剂量阿霉素（450?600mg/m2）并初始使用右丙亚胺（右丙亚胺与阿霉素剂量比为 10:1）的儿童和青少年骨肉瘤患者进行长期随访发现，在治疗结束时未报告心脏毒性的 315 名患者中，经过平均约 6 年的随访，没有发生心力衰竭，左心室收缩功能（通过左心室缩短分数评估）也没有明显变化，而且右丙亚胺没有增加继发性恶性肿瘤的风险。对 P9754 试验幸存者的进一步长期随访显示，在中位随访时间为接触蒽环类药物后 18.4 年时，右丙亚胺仍具有持续的心脏保护作用。虽然没有记录心力衰竭的发生率，但在 144 名幸存者（包括 110 名接受600mg/m2阿霉素累积剂量的患者）中，没有心血管相关死亡和心脏移植病例。相比之下，在儿童癌症幸存者研究中未接受右丙亚胺治疗的骨肉瘤患者（n=495，阿霉素中位累积剂量为379mg/m2，四分位间距288?455mg/m2）中，有 8 名患者接受了心脏移植或在移植等待名单上，这些事件都发生在癌症诊断后的 20 年内，对应的 20 年终末期心力衰竭累积发生率为 1.6% 。

此外，像依那普利这样的神经激素治疗在儿科患者蒽环类药物诱导的心脏毒性随机试验中未能显示出改善心脏结局的益处，在阿霉素诱导的心脏毒性长期随访研究中，长期使用依那普利虽然有短暂的益处，但并不能持续改善左心室收缩功能。连续输注阿霉素虽然在预防阿霉素诱导的心脏毒性方面比推注输注有优势，但在儿童中却没有显示出比推注输注更好的心脏保护作用。这些发现都进一步凸显了右丙亚胺在预防年轻癌症患者阿霉素诱导的心脏毒性方面的重要性。

在 II 期非劣效性试验的中期分析中还发现，有 5 名患者在初始使用右丙亚胺的情况下，能够接受超过1000mg/m2的阿霉素，其中 2 名患者的剂量超过了2000mg/m2，最高达到2850mg/m2。只有 1 名患者在累积剂量达到1200mg/m2时因心脏毒性停止研究，经过适当的心脏病学治疗，该患者的左心室射血分数恢复到了 50% 以上。能够安全地给予如此高的阿霉素累积剂量，或许可以解释为什么与该试验类似治疗环境下的历史数据相比，患者的无进展生存期有延长的趋势。这表明右丙亚胺在不增加心脏损伤的情况下，让高剂量阿霉素给药成为可能，展现出了它在延长阿霉素为基础的治疗方案有效性方面的潜力。

右丙亚胺的广泛应用与展望

对于接受高累积剂量阿霉素治疗的肉瘤患者来说，心力衰竭的风险很高，而右丙亚胺无疑是预防阿霉素诱导心脏毒性最有效的药物。然而，现实中它却没有得到充分利用，像 LMS 04 试验因为担心骨髓抑制而禁止使用右丙亚胺，导致心力衰竭发生率较高；与之相反，ANNOUNCE 试验和儿科骨肉瘤试验中使用了右丙亚胺，尽管阿霉素剂量超过了传统的最大限制，但心力衰竭的病例却很少见。在 LMS 04 试验中，常规使用 G - CSF 来处理可逆的中性粒细胞减少，却限制右丙亚胺预防可能不可逆且致命的心力衰竭，这确实有些不合理。

大量研究都表明，右丙亚胺能够让患者在不增加心脏毒性的情况下接受高累积剂量的阿霉素，以往的经验剂量限制，比如450?550mg/m2，在联合使用右丙亚胺时就不再那么严格了。虽然目前没有确凿的证据表明右丙亚胺会损害阿霉素的抗肿瘤疗效或增加继发性恶性肿瘤的发生风险，但考虑到儿科幸存者的生存期比成年人长得多，对他们继发性恶性肿瘤的长期随访仍有必要。另外，右丙亚胺与骨髓抑制加重之间的关系还存在争议，即便存在这种情况，也可以通过有效的手段进行管理。

对于计划接受高剂量阿霉素治疗的肉瘤患者，尤其是年轻患者，强烈建议从第 1 个周期就开始初始使用右丙亚胺。对于那些心脏毒性高风险的患者，比如已经存在左心室功能障碍的患者，这种策略同样适用。有病例系列研究显示，存在心肌病（平均左心室射血分数为 39%）的患者在接受阿霉素治疗时同时初始使用右丙亚胺，左心室射血分数只是轻微下降（从 39% 降至 34%），且没有发展为临床心力衰竭；而未使用右丙亚胺的患者，左心室射血分数则明显下降（从 42.5% 降至 18%），并且都出现了临床心力衰竭。这充分说明初始使用右丙亚胺可以在阿霉素治疗早期预防亚临床心脏毒性的积累，降低心脏的易损性，让患者能够在接受更高累积剂量阿霉素的同时，最大程度地降低发生明显心力衰竭的风险。这种方法不应局限于肉瘤患者，对于任何计划接受高累积剂量（≥250mg/m2）阿霉素治疗或心脏毒性高风险的癌症患者都适用，因为它既能最大程度地减少心脏毒性，又能充分发挥阿霉素的治疗潜力。

虽然右丙亚胺的心脏保护机制尚未完全明确，但普遍认为它能够螯合细胞内的铁，阻止自由基的形成，还可以阻断拓扑异构酶 - IIb 诱导的 DNA 损伤，这些可能在保护心脏过程中发挥了重要作用。经过近三十年的临床应用，右丙亚胺预防心力衰竭的疗效已经得到了充分验证。相比之下，其他心脏保护剂，如肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂、β 受体阻滞剂、他汀类药物或钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂等，在预防蒽环类药物诱导的心脏毒性方面效果并不稳定。这些试验通常样本量不足，无法充分证明对预防心力衰竭有显著效果，而且也没有在需要阿霉素累积剂量超过450mg/m2的肉瘤患者中进行过测试。鉴于右丙亚胺一直以来被<证明的有效性，美国 fda>

综上所述，大量证据都有力地支持在接受阿霉素治疗的患者中早期或初始使用右丙亚胺。右丙亚胺能够帮助患者在维持心脏功能的同时完成并优化阿霉素治疗，且不会影响抗肿瘤活性。因此，以往阿霉素的最大剂量限制不再适用，联合使用右丙亚胺时可以使用更高的累积剂量。在全面的心血管肿瘤学护理下，早期心脏毒性能够被有效识别和管理。采用这种方法，阿霉素诱导的心力衰竭将有可能成为罕见事件，有助于肿瘤学家优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。