机器学习助力肝癌研究：端粒相关基因特征预测预后与免疫治疗反应

《Molecular Cytogenetics》：Machine learning-based identification of telomere-related gene signatures for prognosis and immunotherapy response in hepatocellular carcinoma

为探寻肝癌预后及免疫治疗疗效预测指标，研究人员构建端粒相关基因（TRGs）风险模型，可预测患者预后和免疫反应。

　　肝癌，这个隐匿在暗处的健康杀手，在全球癌症死亡原因排行榜上稳居第三。2022 年，近 86.5 万新确诊病例和 75.8 万死亡病例，让肝癌成为人类生命的重大威胁。肝细胞癌（HCC）作为肝癌的主要类型，占原发性肝癌病例的 75-85%。当前，肝癌的治疗手段虽多，但因其高度异质性、对化疗不敏感、靶向治疗响应缓慢，患者的死亡率和复发率居高不下，五年生存率和中位生存时间并不理想。因此，寻找新的预测指标，精准判断肝癌患者的预后和免疫治疗效果，迫在眉睫。

温州医科大学附属舟山医院和同济大学的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们利用机器学习算法，深入挖掘与 HCC 进展相关的端粒相关基因（TRGs），构建预测基因特征，为肝癌治疗开辟新路径。该研究成果发表在《Molecular Cytogenetics》杂志上。

在研究方法上，研究人员从多个数据库 “寻宝”。他们从 TCGA 数据库获取 374 例 HCC 患者的 RNA 测序结果和临床数据，以及 50 例癌旁组织样本；从 GEO 数据库的 GSE14520 数据集获得 225 例 HCC 和 220 例癌旁肝组织样本；还从 ICGC 数据库下载相关数据。同时，从 TelNet 数据库获取 2093 个 TRGs，去除重复后得到 2086 个。接着，运用 “DESeq2” 和 “limma” 软件包，筛选差异表达基因，再通过与 TRGs 交叉分析，得到 34 个差异表达的 TRGs。之后，利用多种机器学习方法，包括随机生存森林、CoxBoost、弹性网络和 LASSO-Cox 回归模型，筛选出与生存预后相关的基因，构建风险模型。并通过 CIBERSORT 算法分析免疫细胞浸润，进行通路富集分析、药物敏感性分析和免疫治疗反应分析。

研究结果令人瞩目。在差异表达 TRGs 的提取与功能分析中，研究人员发现 34 个差异表达的 TRGs，GO 和 KEGG 分析显示，这些基因在细胞周期、有丝分裂等过程中发挥重要作用，涉及 DNA 结合、染色质结合等关键事件，参与细胞周期、卵母细胞减数分裂等重要信号通路。在模型筛选方面，通过多种机器学习方法对比，LASSO-Cox 回归模型脱颖而出，展现出最强的预测能力。基于此，研究人员构建了由 CDC₂₀、TRIP13、EZH₂、AKR1B10、ESR1 和 DNAJC6 这 6 个基因组成的风险评分（RS）模型。生存分析表明，高表达 CDC₂₀、TRIP13、EZH₂、AKR1B10 和 DNAJC6 的患者总生存期较短，而高表达 ESR1 的患者总生存期较长。经过多个队列验证，该模型在预测 HCC 患者预后方面表现出色，具有较高的稳健性和预后效能。

进一步研究发现，RS 模型与 HCC 临床特征密切相关。疾病分期和 RS 是影响患者生存结局的重要因素，高 RS 得分意味着更高的死亡风险。在免疫细胞浸润分析中，高风险组的巨噬细胞 M0 和调节性 T 细胞（Tregs）浸润水平明显升高，这两种细胞可能是促进肿瘤生长的免疫抑制细胞。而且，模型中的部分基因与免疫检查点基因存在显著相关性，提示该模型与免疫治疗效果有关。在通路富集分析中，高风险患者的 TGF-β 信号通路、细胞周期通路和 DNA 修复信号通路等对 HCC 的发生发展影响重大。药物敏感性分析显示，高风险组对 MK-1775_1179 等多种药物更敏感，且高风险组接受免疫治疗的效果更好。

研究结论指出，基于 TRGs 的 RS 模型能够有效预测 HCC 患者的预后和免疫反应，为肝癌治疗提供了新的策略和方向。不过，研究也存在一定局限性，如目前仅基于公共数据集进行生物信息学分析，缺乏临床样本验证，且 TRGs 在 HCC 中的调控机制尚待进一步研究。但这一研究成果依然意义非凡，它为肝癌的精准治疗带来了新希望，有望在未来帮助医生更精准地评估患者病情，制定个性化的治疗方案，提高肝癌患者的生存率和生活质量。