PHGDH 激活通过丝氨酸合成途径驱动胶质母细胞瘤进展和放疗抵抗，有望成为治疗新靶点

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：PHGDH activation fuels glioblastoma progression and radioresistance via serine synthesis pathway

研究人员针对胶质母细胞瘤（GBM）治疗难题，研究 PHGDH 作用，发现其促进 GBM 进展和放疗抵抗，靶向它可增效放疗。

　　胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是一种常见且恶性程度极高的原发性脑肿瘤，患者预后极差，即便经过手术切除、放疗和辅助化疗等综合治疗，中位生存期也仅约 12 - 16 个月。其治疗棘手的重要原因是肿瘤内异质性强，其中胶质瘤干细胞（Glioma stem - like cells，GSCs）起着关键作用。GSCs 具有自我更新、持续增殖和启动肿瘤的能力，是 GBM 治疗抵抗、血管生成和免疫逃逸的重要推动者。目前，针对 GBM 中 GSCs 的靶向治疗尚未取得有效突破。

同时，肿瘤细胞的代谢重编程在肿瘤恶性发展和对放化疗的抵抗中扮演着关键角色，丝氨酸合成途径（Serine synthesis pathway，SSP）便是其中备受关注的代谢途径之一。磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）作为 SSP 的关键限速酶，在多种肿瘤的发生、发展和治疗抵抗中都有重要作用，但它在 GBM 中的具体功能，尤其是在放疗抵抗方面的作用，还尚不明确。

为了解决这些问题，华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：一是样本采集，收集了来自患者的 GBM 标本；二是细胞实验，培养多种细胞系，包括 GSCs、神经祖细胞（NPC）等；三是基因编辑技术，利用 CRISPR - Cas9 基因敲除、质粒构建和慢病毒转染等对基因进行操作；四是检测分析技术，运用免疫印迹（IB）、实时定量 PCR（qRT - PCR）、代谢组学分析、RNA 测序等对细胞和组织的基因表达、代谢物变化等进行检测。

研究结果如下：

• PHGDH 在 GSCs 中高表达：通过免疫印迹、qRT - PCR 等实验发现，PHGDH 在 GSCs 中的表达明显高于分化的 GBM 细胞（DGCs）、神经祖细胞（NPCs）和正常人类星形胶质细胞（NHAs）等。临床样本分析还表明，PHGDH 高表达与胶质瘤的高级别进展、患者复发率增加和生存率降低相关。
• PHGDH 促进 GSC 自我更新和肿瘤进展：利用 CRISPR - Cas9 技术敲除 GSCs 中的 PHGDH 基因，发现 GSCs 的自我更新能力、增殖能力受到抑制，细胞凋亡增加。在体内实验中，敲除 PHGDH 的 GSCs 形成的肿瘤更小，小鼠的无瘤生存期延长。进一步研究发现，PHGDH 缺失会影响细胞的氧化还原平衡、一碳代谢和 DNA 修复。
• MYC 调控 PHGDH 表达：通过生物信息学预测和实验验证，发现 MYC 是驱动 GSCs 中 PHGDH 高表达的关键转录因子。MYC 与 PHGDH 启动子区域结合，调控其转录。敲低 MYC 会降低 PHGDH 的表达，同时影响细胞的氧化应激和 DNA 损伤修复。
• PHGDH 促进 GSC 放疗抵抗：构建 GBM 原位异种移植模型，研究发现抑制 PHGDH 能增强肿瘤对放疗的敏感性，联合放疗可显著提高小鼠生存率。体外实验也表明，PHGDH 敲除会增加放疗诱导的细胞凋亡和 DNA 损伤，而 PHGDH 过表达则会减轻这些效应。
• NCT - 503 模拟 PHGDH 缺失的效果：NCT - 503 是一种 PHGDH 抑制剂，研究显示它能抑制 GSCs 的增殖，促进细胞内活性氧（ROS）生成，增加 DNA 损伤标记物水平，减少关键代谢物浓度。在体内实验中，NCT - 503 能有效抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，且与放疗联合使用具有协同效应。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 MYC 介导的 PHGDH 激活在驱动 GBM 中 GSC 恶性进展和放疗抵抗中的关键作用。靶向 PHGDH 无论是通过基因敲除还是药物抑制，都能有效抑制 GBM 生长，降低放疗抵抗，为 GBM 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。这一研究成果有望改善 GBM 患者的治疗效果，提高患者生存率，在胶质母细胞瘤的治疗领域具有重要的理论和临床应用价值，为后续的临床研究和治疗方案的优化提供了重要依据。