综述：免疫检查点抑制剂中靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的研究进展

《BioDrugs》：Multispecific Antibodies Targeting PD-1/PD-L1 in Cancer

免疫检查点抑制剂变革癌症治疗，靶向 PD-1/PD-L1 双抗有潜力，本文全面探讨其相关进展。

　　

免疫检查点抑制剂中靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的研究进展

一、免疫检查点抑制剂与癌症治疗变革

在癌症治疗的漫长征程中，免疫检查点抑制剂的问世无疑是一座重要的里程碑，它彻底改变了癌症治疗的格局。其中，以单克隆抗体靶向程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/ 程序性细胞死亡 1 配体 1（PD-L1）的相互作用，成为肿瘤治疗领域的突出焦点，并取得了飞速发展。

免疫系统本是人体对抗疾病的坚固防线，可肿瘤细胞却有着一套 “逃逸” 机制。正常情况下，PD-1 和 PD-L1 的相互作用起着调节免疫反应的作用，就像免疫系统的 “刹车”。肿瘤细胞却利用这一机制，通过高表达 PD-L1 与免疫细胞表面的 PD-1 结合，让免疫系统 “踩下刹车”，无法识别和攻击肿瘤细胞，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂的出现打破了这一局面，阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，重启免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

二、抗 PD-1/PD-L1 治疗面临的困境

尽管免疫检查点抑制剂给癌症患者带来了新希望，但抗 PD-1/PD-L1 治疗并非一帆风顺。原发性或获得性耐药问题严重阻碍了其疗效的发挥，使得单药治疗的效果大打折扣。一些患者从一开始对药物就没有明显反应，即原发性耐药；而另一些患者在治疗初期有效，但随着时间推移，肿瘤细胞逐渐适应并产生耐药性，这就是获得性耐药。

为了提高治疗效果，临床医生尝试将 PD-1/PD-L1 抑制剂与其他免疫药物、靶向疗法或化疗联合使用。这种联合治疗确实显著提高了患者的缓解率，但同时也带来了新的问题 —— 不良反应加剧。联合治疗就像一把双刃剑，在增强治疗效果的同时，也加重了患者身体的负担，导致一系列副作用，影响患者的生活质量和治疗依从性。

三、多特异性抗体的优势与前景

在这样的背景下，多特异性抗体应运而生，成为癌症治疗领域的新希望。多特异性抗体能够同时结合不同的抗原表位，就像拥有多个 “导航系统”，可以更精准地找到肿瘤细胞并发动攻击。与传统单克隆抗体相比，它不仅具有更强的抗肿瘤效果，还能减少药物相关的副作用，为癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。

目前，在多特异性抗体中，靶向 PD-1/PD-L1 的双特异性抗体（bsAbs）已经取得了显著进展，部分产品获得了监管部门的批准，更多的则处于临床研发阶段。此外，三特异性抗体（TsAbs）和四特异性抗体（TetraMabs）也在积极研发中，展现出巨大的潜力。

四、靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的结构解析

双特异性抗体的结构设计是其发挥功能的基础。它一般包含两个不同的抗原结合位点，分别针对 PD-1 和 PD-L1。这些结合位点的结构和空间布局经过精心设计，以确保能够同时与两种靶点有效结合。不同的双特异性抗体在结构上可能存在差异，比如有的采用了不同的连接方式将两个抗原结合片段连接起来，有的则对抗体的 Fc 段进行了修饰，以优化其功能特性，如延长半衰期、增强免疫细胞激活能力等。

五、靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的临床前研究原理

在临床前研究中，科学家们深入探究了靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的作用原理。一方面，它能够阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新激活 T 细胞等免疫细胞的抗肿瘤活性。另一方面，双特异性抗体还可以通过其独特的结构，招募免疫细胞到肿瘤微环境中，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

以小鼠模型实验为例，研究人员给荷瘤小鼠注射靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体后，发现肿瘤组织中的 T 细胞浸润明显增加，肿瘤生长受到显著抑制。这一结果表明，双特异性抗体能够有效地调动免疫系统，发挥强大的抗肿瘤作用，为后续的临床试验提供了坚实的理论依据。

六、靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体的临床试验进展

目前，多种靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体正在进行不同阶段的临床试验。在早期临床试验中，主要评估药物的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和推荐剂量。随着研究的推进，后期临床试验重点关注药物的疗效，如客观缓解率、无进展生存期和总生存期等指标。

一些双特异性抗体在临床试验中表现出了令人鼓舞的结果。在针对非小细胞肺癌患者的临床试验中，使用特定的靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体治疗后，部分患者的肿瘤明显缩小，病情得到有效控制，且不良反应相对较轻。不过，也有部分双特异性抗体在临床试验中遇到了挑战，比如部分患者对药物的反应不佳，或者出现了一些罕见但严重的不良反应，需要进一步优化治疗方案和药物设计。

七、靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体面临的挑战

尽管靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体展现出巨大的潜力，但在研发和临床应用过程中仍面临诸多挑战。首先，生产工艺复杂，双特异性抗体的制备需要精确的技术和严格的质量控制，以确保产品的一致性和稳定性，这增加了生产成本和研发难度。

其次，目前对于双特异性抗体的作用机制尚未完全明确，虽然我们知道它能阻断 PD-1/PD-L1 相互作用并激活免疫系统，但在肿瘤微环境中，它与其他细胞和分子之间的复杂相互作用还有待进一步深入研究。这使得在优化药物设计和制定治疗策略时缺乏足够的理论支持。

此外，如何准确筛选出能够从双特异性抗体治疗中获益的患者也是一个难题。目前缺乏有效的生物标志物来预测患者的治疗反应，导致部分患者可能接受了不必要的治疗，或者错过最佳治疗时机。

八、展望未来

尽管靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体面临着诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，这些问题有望逐步得到解决。未来，科学家们将继续优化双特异性抗体的结构设计，提高生产工艺水平，降低生产成本。同时，加强对其作用机制的研究，寻找更有效的生物标志物，实现精准治疗，让更多癌症患者从中受益。

靶向 PD-1/PD-L1 双特异性抗体作为癌症治疗领域的新兴力量，为攻克癌症带来了新的曙光。虽然道路曲折，但充满希望，相信在不久的将来，它将在癌症治疗中发挥更大的作用，为患者创造更多生命奇迹。