细胞外 NAD+水平与 Th17 细胞上 CD203a 表达相关，可预测肝细胞癌长期无复发生存

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Extracellular NAD+ levels are associated with CD203a expression on Th17 cells and predict long-term recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma

研究人员探究细胞外 NAD+（eNAD+）与 Th17 细胞上 CD203a 表达关系，发现其可预测肝癌复发，意义重大。

　　肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一种常见且致命的恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。在全球范围内，肝癌的发病率和死亡率都居高不下，即便如今多模式治疗方法不断涌现，但患者的死亡率依旧没有得到显著改善。在肿瘤的发生发展过程中，免疫系统起着至关重要的作用，可肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）却常常处于免疫抑制状态，使得肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，肆意生长、转移 。

Nicotinamide Adenine Dinucleotide（NAD⁺）作为一种重要的辅酶，参与了细胞内众多关键的代谢过程，在免疫调节方面也发挥着不可或缺的作用。而细胞外 NAD⁺（eNAD⁺）在血浆中的浓度与细胞内存在巨大差异，其代谢途径较为复杂，且与免疫细胞的功能调节紧密相关。CD203a（ectonucleotide pyrophosphatase or phosphodiesterase 1；ENPP1）作为一种跨膜糖蛋白，不仅参与了骨矿化的调节，还在 T 细胞中有所表达，对细胞外核苷酸的水解起着关键作用。然而，在 HCC 患者中，eNAD⁺水平与 Th17 细胞上 CD203a 表达之间的关系尚不明确，这一关系对于 HCC 患者的预后评估和治疗策略的制定至关重要。

为了解开这些谜团，来自 Charité-Universit?tsmedizin Berlin 的研究人员开展了一项前瞻性观察研究。研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。

研究人员首先从 95 例接受肝切除术的患者中收集了血浆样本，其中 25 例为 HCC 患者，24 例为无肝脏疾病的对照患者。通过一系列复杂且精细的实验操作，包括利用基于热的二分 pH 提取法结合酶循环和比色测定法来精准测定血浆 eNAD⁺浓度，采用组织学方法依据 Desmet 评分对肝纤维化程度进行分级，运用流式细胞术分析细胞表面标志物的表达情况等 。

研究结果显示，随着肝纤维化程度的加重，HCC 患者血浆中的 eNAD⁺浓度显著降低。进一步分析发现，HCC 患者与 CD4⁺、CCR4⁺以及 CCR6⁺T 细胞上的 CD203a 表达之间存在显著相关性。术后，高比例表达 CD203a 的 Th17 细胞（CD4⁺、CCR6⁺CCR4⁺）的患者，其 HCC 复发风险增加了 6 倍（HR 6.38，95% Cl 1.51 - 27.00），中位无复发生存期仅为 233 天；而高比例表达 CD203a 的 Th17 细胞（CD4⁺CCR6⁺）的患者，复发风险增加了 5 倍（HR 5.56，95% Cl 1.58 - 19.59），中位无复发生存期为 334 天。

通过构建受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线评估发现，Th17 细胞（CCR6⁺CCR4⁺）表达 CD203a 在预测患者无复发方面具有较高的特异性，相应的 ROC 曲线下面积（Area Under Curve，AUC）为 0.77；Th17 细胞（CCR6⁺）表达 CD203a 的 ROC-AUC 达到 0.81，展现出作为预测复发的预后生物标志物的巨大潜力。在诊断生物标志物方面，Th17 细胞（CCR4⁺CCR6⁺IL-22⁺）表达 CD203a 在截断值为 0.74% 时，特异性高达 100%；eNAD⁺浓度在截断值为 0.26 μM 时，特异性为 90%，二者的敏感性分别为 63% 和 77%，ROC-AUC 分别为 0.83 和 0.81 。

综合研究结果与讨论可知，eNAD⁺水平在肝纤维化或肝硬化患者中降低，并且与 Th17 细胞上的 ecto 酶 CD203a 表达密切相关。高表达 CD203a 的 Th17 细胞的患者，HCC 复发的可能性显著增加，这表明 CD203a 有望成为极具价值的预后标志物以及未来治疗的潜在靶点。不过，目前该研究也存在一定的局限性，如样本量相对较小，可能会增加错误判断的风险；对照组的选择可能不够理想，未来需要在更大规模、更同质化的患者群体中进一步验证这些发现。但即便如此，这项研究依旧为 HCC 的诊疗开辟了新的方向，为后续深入探究 HCC 的发病机制和开发更有效的治疗策略提供了重要的理论依据和研究基础。