肠道微生物与帕金森病治疗新突破：粪肠球菌及 tyrDC 基因影响左旋多巴药代动力学

为探究肠道微生物对帕金森病（PD）患者左旋多巴（levodopa）药代动力学的影响，研究发现粪便粪肠球菌（E. faecalis）和 tyrDC 基因水平与 levodopa Cmax相关，或为 PD 治疗提供新方向。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。随着全球老龄化的加剧，PD 患者数量预计到 2040 年将超过 1200 万。PD 患者大脑中黑质的多巴胺能神经元退化，导致纹状体中多巴胺水平降低，出现运动迟缓、震颤等症状。目前，左旋多巴（levodopa）作为治疗 PD 的 “金标准” 药物，通过补充多巴胺前体来缓解症状，但它在使用过程中面临诸多挑战。levodopa 口服后，大部分在周边组织被代谢，主要是被芳香族 L - 氨基酸脱羧酶（AADC）代谢，导致进入大脑的 levodopa 量减少，治疗效果受限，即使与 AADC 抑制剂卡比多巴联合使用，levodopa 的半衰期也只有约 90 分钟。而且，PD 病情进展时，血浆 levodopa 浓度与纹状体多巴胺水平的关联更为紧密，所以了解影响 levodopa 吸收的因素并优化其生物利用度对 PD 治疗至关重要。

在这样的背景下，日本爱媛大学医学院的研究人员开展了一项研究，旨在探究粪便中粪肠球菌（Enterococcus faecalis，E. faecalis）和酪氨酸脱羧酶（tyrosine decarboxylase，tyrDC）基因水平与口服 levodopa 药代动力学之间的关系，同时比较接受左旋多巴 - 卡比多巴肠凝胶（levodopa - carbidopa intestinal gel，LCIG）治疗患者的粪便样本和空肠管尖端样本中 E. faecalis 和 tyrDC 基因水平。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。

研究人员采用了多种技术方法。首先，前瞻性招募了爱媛大学医院 2021 年 9 月至 2023 年 11 月期间接受口服 levodopa 或 LCIG 治疗的 PD 患者。对于口服 levodopa 治疗的患者，评估 levodopa 和卡比多巴的药代动力学并收集粪便样本；对于接受 LCIG 治疗的患者，在常规更换空肠管时收集空肠管尖端样本和粪便样本。然后，从粪便样本和空肠管尖端提取 DNA，利用定量实时聚合酶链反应（PCR）检测 E. faecalis 的 16S rRNA 基因和 tyrDC 基因水平。此外，通过高效液相色谱 - 电化学检测法测定血浆中 levodopa 和卡比多巴的浓度。最后，运用统计分析方法，如 Mann - Whitney u 检验、卡方检验和 Spearman 秩相关检验来分析数据。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 患者临床和实验室特征：研究纳入 21 例接受口服 levodopa 治疗的患者，中位年龄 72.00（68.00 - 74.00）岁，中位病程 7.00（6.00 - 9.00）年。E. faecalis 和 tyrDC 基因丰度在患者间存在显著差异，因此使用相对丰度进行分析。
• E. faecalis 和 tyrDC 基因水平与相关参数的关联：相对 E. faecalis 丰度与相对 tyrDC 基因丰度呈显著正相关。levodopa 的 C_max与相对 E. faecalis 丰度、相对 tyrDC 基因丰度均呈显著负相关，但 levodopa 的 AUC、T_max与相对 E. faecalis 丰度、相对 tyrDC 基因丰度无显著相关性。同时，血浆中 levodopa 与卡比多巴 C_max的比值与相对 E. faecalis 丰度、相对 tyrDC 基因丰度呈显著负相关，表明 E. faecalis 和 tyrDC 通过代谢 levodopa 导致其 C_max降低。
• 基于 levodopa 药代动力学结果的两组比较：根据 levodopa 的 C_max和 AUC 将患者分为四组进行比较。高 levodopa C_max组女性患者比例更高，E. faecalis 和 tyrDC 基因相对丰度显著低于低 levodopa C_max组；高 levodopa AUC 组女性患者比例也更高，E. faecalis 相对丰度显著低于低 levodopa AUC 组，tyrDC 基因相对丰度虽也较低，但差异未达统计学意义。
• 不同性别患者 E. faecalis 和 tyrDC 基因水平比较：女性患者 levodopa 的 C_max和 AUC 显著高于男性患者，但相对 E. faecalis 丰度、相对 tyrDC 基因丰度在男女患者间无显著差异，说明肠道 E. faecalis 和 tyrDC 基因水平与 levodopa 药代动力学的关联比性别更紧密。
• 接受 LCIG 治疗患者空肠管样本和粪便样本中 E. faecalis 和 tyrDC 基因水平比较：接受 LCIG 治疗的 7 例患者中，粪便样本和空肠管样本的相对 E. faecalis 丰度、相对 tyrDC 基因丰度均呈显著强正相关，表明粪便样本能反映 levodopa 主要吸收部位上 jejunum 的微生物环境。

研究结论和讨论部分表明，该研究发现粪便中 E. faecalis 和 tyrDC 基因水平与 levodopa C_max显著相关，为深入理解肠道微生物在 PD 治疗中的作用提供了重要依据。E. faecalis 和 tyrDC 基因可能成为提高 levodopa 生物利用度的潜在治疗靶点，未来或许可以通过调节肠道微生物来优化 PD 治疗。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量较小，对 levodopa AUC 的评估可能不准确，未评估 tyrDC 活性以及未全面研究其他肠道微生物等。但总体而言，这项研究为 PD 治疗开辟了新的方向，有望推动基于肠道微生物的个性化治疗策略的发展。