高糖环境下 ERRα 对子宫内膜癌糖脂代谢及自噬溶酶体途径的影响

为探究高糖与子宫内膜癌（EC）预后关联机制，研究人员开展相关研究，发现 ERRα 可作潜在治疗靶点。

　　在女性健康的大舞台上，子宫内膜癌（EC）正悄然成为一个不容忽视的 “主角”。它是全球女性中第六大常见恶性肿瘤，在我国，2020 年就有 81,964 例新发病例和 16,607 例相关死亡病例 。更令人担忧的是，尽管医学在不断进步，但它的发病率和死亡率仍在持续上升。糖尿病（DM）作为一种常见的代谢性疾病，与子宫内膜癌的发生发展有着千丝万缕的联系。患有糖尿病的女性，患子宫内膜癌的风险比正常女性高出 72%，而且糖尿病还与子宫内膜癌相关死亡密切相关 。

高血糖究竟是如何在子宫内膜癌的发展进程中 “推波助澜” 的呢？这背后的机制一直是医学研究的热点。雌激素相关受体 α（ERRα）作为细胞能量代谢的关键调节因子，在子宫内膜癌中高度表达，与疾病的不良预后紧密相关。但高糖环境下，ERRα 与子宫内膜癌糖脂代谢、自噬之间的关系尚不明确。为了揭开这些谜团，福建省妇幼保健院的研究人员展开了一系列深入研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们收集了福建省妇幼保健院 2017 - 2020 年收治的 542 例子宫内膜癌患者的组织和血液样本，建立了样本队列 。通过细胞系培养，用正常葡萄糖（NG，5.5 mM）、高葡萄糖（HG，25 mM）处理 EC 细胞系，并设置甘露醇（Mnt）组排除渗透压影响 。利用 CCK8 法检测细胞增殖，透射电子显微镜（TEM）观察自噬溶酶体（ASS）数量，流式细胞术分析细胞周期和凋亡。通过蛋白质免疫印迹（Western blot）检测相关蛋白表达水平，染色质靶向切割与标记（CUT & Tag）分析 ERRα 与靶基因的关系，共免疫沉淀（Co - IP）验证蛋白间相互作用，分子动力学模拟（MDS）探究蛋白结合动态。还构建了 3D 子宫内膜癌器官 oid 模型，评估药物治疗效果。

下面来看具体的研究结果。

1. EC 患者合并 DM 更易发生肌层浸润（MI）：研究人员分析了 542 例 EC 患者的临床病理数据，发现 80 例（14.76%）患者患有 DM。DM 与绝经状态、高血压、更高的 BMI、血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）值相关。经多因素分析，FIGO 分期、DM 是 MI 的独立危险因素，TC 是潜在危险因素。这表明糖尿病会增加 EC 患者发生肌层浸润的风险，对疾病进展产生不良影响。
2. 葡萄糖促进 EC 细胞增殖并抑制自噬溶酶体形成和凋亡：通过设置不同葡萄糖浓度组，研究发现 HG 组 EC 细胞系 HEC - 1A 和 KLE 的增殖率显著高于 NG 组和 Mnt 组，而 NG 组和 Mnt 组之间无显著差异，说明渗透压影响可忽略。同时，HG 组 ASS 数量明显低于其他两组，细胞周期中 G2 期延长、G1 期缩短，早期和晚期凋亡率也更低。这证实了高糖微环境能促进 EC 细胞增殖、抑制凋亡并减少自噬。
3. 葡萄糖以 ERRα 依赖的方式抑制 ASS 途径：研究人员检测不同组细胞中 ERRα、p62 和 LC3II/LC3I 的蛋白表达水平，发现 HG 组 ERRα 表达增加，p62 表达上升，LC3II/LC3I 水平降低。下调 ERRα 可减弱高糖对自噬的抑制作用，过表达 ERRα 则增强抑制作用。TEM 观察发现，ERRα 敲低后，NG 组 ASS 数量最多，HG 组最少。这表明葡萄糖抑制自噬部分依赖于 ERRα 表达。
4. ERRα 介导葡萄糖刺激加速肿瘤糖酵解和胆固醇合成：通过 CUT & Tag 分析，研究人员发现 ERRα 与糖酵解关键酶 HK2、胆固醇合成关键酶 HMGCS1 的启动子区域存在结合位点。高糖刺激下，ERRα 表达增加，HK2、PKM2、HMGCR、HMGCS1 表达也随之上升；下调 ERRα 则抑制这些酶的表达。检测细胞中乳酸和 TC 浓度，发现高糖刺激使其升高，下调 ERRα 可降低正常葡萄糖条件下细胞内乳酸和胆固醇水平。这说明高糖通过 ERRα 促进 EC 细胞中糖酵解和胆固醇合成关键酶的表达，影响代谢。
5. ERRα 调节的关键代谢酶与 p62 协同抑制 ASSs：生物信息学分析和 Co - IP 实验表明，HK2、HMGCS1 与 p62 存在相互作用。MDS 模拟显示，HK2 - p62 和 HMGCS1 - p62 复合物结合力强，模拟过程中氢键数量和蛋白结构发生变化。抑制 HK2 或 HMGCS1，可使 ASS 数量增加。这表明在高糖环境下，葡萄糖和胆固醇代谢受 ERRα 调控，HK2 和 HMGCS1 可与 p62 结合，抑制 ASSs，为癌细胞生长提供营养。
6. 靶向 ERRα 联合卡铂治疗 EC 器官 oid：研究人员构建 3D 器官 oid 模型，发现 EC 患者合并 DM 时，ERRα 表达更高。用 XCT790（ERRα 抑制剂）、辛伐他汀（SIMV）、二甲双胍（MET）分别联合卡铂处理器官 oid，结果显示 XCT790 + 卡铂组和 MET + 卡铂组器官 oid 结构崩解、体积减小，细胞活力下降；SIMV + 卡铂组部分剂量下器官 oid 能维持结构。XCT790 + 20 μM 卡铂对器官 oid 的抑制效果优于 MET + 20 μM 卡铂。这表明靶向 ERRα 联合卡铂可能是治疗合并代谢综合征的 EC 患者的有效方法。

研究结论和讨论部分意义重大。本研究揭示了高糖环境下，子宫内膜癌中 ERRα 表达增加，促进糖和胆固醇代谢，同时抑制自噬溶酶体途径，导致细胞内乳酸和胆固醇积累，为癌细胞生长提供充足营养。这一发现表明 ERRα 可作为子宫内膜癌潜在的治疗靶点，即使不考虑合并糖尿病的情况，针对 ERRα 的治疗策略也可能为子宫内膜癌患者带来新的希望。虽然二甲双胍对合并糖尿病的 EC 患者有一定治疗效果，但在高糖条件下其抑制 EC 细胞生长的作用减弱。而研究发现 ERRα 抑制剂 XCT790 联合卡铂在治疗 EC 器官 oid 方面有较好效果，为未来临床治疗提供了新的方向。不过，该研究也存在局限性，如单中心队列研究、高糖微环境增加 ERRα 表达的机制未完全阐明、仅在器官 oid 水平评估治疗效果等。未来还需要进一步研究来完善这些方面，为子宫内膜癌的治疗开辟更广阔的道路。