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为解决癌症放疗抵抗问题，研究人员探究放疗与脂肪酸代谢、铁死亡关系，发现单不饱和脂肪酸促进放疗抵抗，为攻克难题提供新策略。
在肿瘤治疗的战场上，放疗（Radiotherapy，RT）是对抗癌症的重要武器，超过半数的实体癌患者接受过放疗，它既能独自出击，也能与其他抗癌疗法并肩作战。然而，癌细胞就像一群狡猾的敌人，它们逐渐发展出了抵抗放疗的能力，这一现象被称为放疗抵抗（Radioresistance），成为了提高放疗疗效的 “拦路虎”。
放疗抵抗的存在让肿瘤治疗陷入困境，患者的预后情况不容乐观。目前，放疗技术虽然在不断进步，能够更精准地打击肿瘤，减少对正常组织的伤害，但放疗抵抗仍然是一个亟待解决的难题。因此，深入了解放疗抵抗的机制，寻找有效的解决方法，成为了科研人员的当务之急。
为了揭开放疗抵抗的神秘面纱，江南大学附属医院和江南大学医学院癌症表观遗传学实验室等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列研究，旨在揭示放疗与脂肪酸代谢、铁死亡（Ferroptosis，一种新型程序性细胞死亡，特征是铁依赖的脂质过氧化物积累到致死水平）之间的关系。最终，他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员为开展这项研究，运用了多种技术方法。在细胞实验方面，培养了 SW837、CMT93、A549 和 H1299 等多种癌细胞系，并构建了辐照存活子代细胞模型。通过脂质组学分析，研究癌细胞脂肪酸代谢变化；采用细胞活力测定、克隆形成实验等检测细胞对放疗的反应。在动物实验中，构建小鼠肿瘤模型，给予不同处理后观察肿瘤生长情况。还运用了定量 RT-PCR（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术检测基因和蛋白表达。临床样本则取自江南大学附属医院接受新辅助放疗的患者的原发性直肠癌组织。
研究结果如下：
- 铁死亡减少导致放疗抵抗：研究人员发现，放疗后存活的肿瘤细胞比未照射的肿瘤细胞表现出更高的谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值，更低的脂质活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和 Fe2+水平，这表明铁死亡水平降低，放疗抵抗增加。在多种癌细胞系实验中，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 对癌细胞活力的恢复作用比其他细胞死亡抑制剂更明显，说明铁死亡抵抗在放疗抵抗中起着关键作用。此外，透射电子显微镜（TEM）结果显示，放疗后癌细胞线粒体形态的变化在放疗抵抗细胞中得到缓解，进一步证实了这一结论。
- 放疗改变脂肪酸代谢谱：通过对辐照癌细胞和非辐照对照癌细胞进行非靶向脂质组学分析，研究人员发现放疗改变了癌细胞的脂肪酸代谢谱，尤其是单不饱和脂肪酸（MUFAs）的代谢。油酸（OA）和棕榈油酸（POA）在辐照存活的癌细胞中显著上调，这两种脂肪酸可能在放疗抵抗中发挥重要作用。
- OA 保护放疗抵抗细胞免受铁死亡：实验表明，OA 和 POA 都能保护癌细胞免受铁死亡诱导剂 erastin 和 RSL3 的杀伤作用，且 OA 的保护作用更强。OA 预处理可以降低脂质 ROS 生成、Fe2+水平，提高 GSH/GSSG 比值，减轻放疗诱导的癌细胞铁死亡相关形态变化，部分恢复癌细胞的克隆存活能力，从而增强癌细胞的放疗抵抗能力。
- OA 通过 ACSL3 依赖的方式保护放疗抵抗细胞免受铁死亡：研究发现，在放疗抵抗癌细胞中，长链酰基辅酶 A 合成酶 - 3（ACSL3）的表达上调。ACSL3 能将 MUFAs 转化为脂肪酰辅酶 A 酯，掺入膜磷脂（PLs）中，保护细胞免受铁死亡。敲除 ACSL3 后，OA 对癌细胞的保护作用消失，说明 OA 通过 ACSL3 依赖的方式抑制铁死亡，减少细胞中多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的含量，从而促进放疗抵抗。
- 脂滴（LD）形成不是 OA 抑制铁死亡所必需的：虽然 ACSL3 参与脂滴形成，但通过抑制脂滴形成的实验表明，脂滴形成并非 OA 抑制铁死亡的必要条件，OA/ACSL3 对 PUFA-PLs 的调节才是影响铁死亡和放疗抵抗的关键。
- ACSL3 敲低联合 IKE 显著抑制体内放疗抵抗：在小鼠模型实验中，研究人员发现 IKE（一种铁死亡诱导剂）和 shACSL3-AAV 联合使用，对放疗抵抗肿瘤的生长抑制效果显著优于单独使用，这表明联合诱导铁死亡和敲低 ACSL3 可以恢复放疗抵抗癌细胞对放疗的敏感性，为克服癌症放疗抵抗提供了新的策略。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了放疗抵抗与脂肪酸、ACSL3 和铁死亡之间的关系。OA 在放疗抵抗癌细胞中生物合成增加，通过 ACSL3 依赖的方式抑制铁死亡，进而促进放疗抵抗。IKE 联合 shACSL3-AAV 在体内具有协同抗肿瘤作用，能够逆转放疗抵抗。这一研究为克服癌症放疗抵抗提供了新的治疗靶点和策略，为未来的临床应用奠定了坚实的基础。然而，该研究也存在一些局限性，如 ACSL3 对铁死亡的抑制作用以及在不同剂量放疗中的作用还需进一步研究。但总体而言，这项研究为癌症治疗领域带来了新的希望，有望推动肿瘤放疗的发展，让更多患者受益。
