编辑推荐：
为探究鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）特征及 OTC 基因突变，研究人员分析 12 例患者，发现新突变，拓宽突变谱。
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（Ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）是一种较为棘手的罕见病，它属于尿素循环障碍（UCDs）的一种，由位于 Xp21.1 的人类 OTC 基因突变引起，呈 X 连锁隐性遗传。正常情况下，鸟氨酸氨甲酰基转移酶能催化鸟氨酸和氨甲酰磷酸转化为瓜氨酸，可 OTCD 患者体内这一过程受阻，导致氨解毒合成出错，进而引发高氨血症。不仅如此，患者血液中谷氨酰胺和尿乳清酸水平会升高，瓜氨酸水平降低。
OTCD 的临床表现极为多样，轻重程度差异很大，这让诊断和治疗都面临着巨大挑战。而且，不同患者携带的 OTC 基因突变类型繁多，其与临床症状之间的关系错综复杂，至今都没有完全明确。在我国，虽然有关 OTCD 患者的报道逐渐增多，但对 OTC 基因突变谱仍缺乏全面总结，这严重阻碍了对该疾病的深入了解和精准诊疗。
为了突破这些困境，中山大学附属第六医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们对 2014 - 2024 年在中山大学附属第六医院确诊的 12 例 OTCD 患者进行回顾性分析，详细记录患者的临床症状、生化指标和分子遗传特征。同时，通过检索多个数据库，对中国 OTCD 患者的遗传信息进行全面梳理。在分析基因突变时，运用了高通量测序数据分析技术，结合多个权威数据库确定突变位点。还借助生物信息学工具，如 SWISS - MODEL、MutPred2、PolyPhen - 2 等进行蛋白结构建模和致病性预测，利用分子动力学模拟软件 GROMACS 研究蛋白稳定性。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 患者临床特征：12 例患者中，男性 10 例，女性 2 例，诊断年龄跨度从 1 天到 12 岁。9 例男性为早发型（onset age ≤30 days），2 例女性为晚发型（onset age >30 days），还有 1 例男性无症状。早发型患者血浆氨峰值明显高于晚发型患者，并且早发型患者的死亡率较高，9 例早发型患者中有 7 例死亡，2 例晚发型患者中有 1 例死亡。
- 文献回顾与基因突变分析：研究人员回顾 86 篇文献，分析 291 例中国 OTCD 患者的 OTC 基因突变情况，共发现 159 种变异。其中，中国人群中最常见的突变有 c.829 C > T (R277W)（6.53%）、c.119G > A (R40H)（6.19%）和 c.386G > A (R129H)（3.09%）。携带相同突变等位基因的患者临床症状差异很大，这表明除了基因因素，环境因素对疾病表现也有重要影响。
- OTC 蛋白结构与功能预测：研究人员构建了 OTC 蛋白的野生型和突变型模型。通过生物信息学预测，发现两个新突变 V323G 和 R320P 可能是致病性突变。蛋白 - 配体相互作用预测显示，这两个突变可能会减少蛋白与配体的相互作用。分子动力学模拟结果表明，R320P 突变可能导致蛋白结构局部不稳定，影响相关结构域的稳定性。
研究结论和讨论部分指出，OTCD 患者的临床症状缺乏特异性，死亡率较高，早期诊断和治疗对降低死亡率至关重要。此次研究发现的两个新突变，拓宽了 OTCD 的遗传变异谱，为遗传咨询提供了重要依据。同时，研究人员对中国 OTCD 患者基因突变谱的总结，有助于进一步了解该疾病在中国人群中的特点。虽然生物信息学分析为新突变的致病性提供了证据，但仍需要更多生化实验来验证基因型与表型的关系。
总的来说，这项研究为 OTCD 的诊疗和研究开辟了新的方向，对推动罕见病领域的发展具有重要意义，有望在未来帮助更多 OTCD 患者及其家庭。
