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胎儿脑内出血（ICH）备受关注，本文探讨其多方面情况并提建议，指明研究方向。
引言
胎儿脑内出血在产前影像学检查中越来越常见，这得益于先进产前诊断成像技术的普及。它可发生在硬膜外、硬膜下、蛛网膜下、软膜下、脑实质内和脑室内等不同部位。本综述聚焦于胎儿脑实质内出血（IPH）、生发基质 - 脑室内出血（GMH-IVH）及其相关后遗症如脑室周围出血性梗死（PVHI），提出标准化术语分类，指出研究空白，并为临床实践提供指导。
术语和分类
目前文献中对胎儿脑内出血的术语使用并不统一，这限制了对其病因的理解。本文对相关术语进行了明确界定（如下表所示），并提出基于共识的分类方法。先依据脑室内是否有血液判断是否为 GMH-IVH，再看是否存在脑实质出血，以及出血位置与脑室的关系。若脑室内无血液，则根据出血模式和病因分为原发性脑实质出血、静脉出血性梗死或动脉缺血性梗死伴出血转化三类。但有时这些分类在产前难以准确判断，可能需要产后成像辅助。
| 术语 | 缩写 | 定义 | 诊断时间 | 相关引用 |
|---|
| 胎儿生发基质 - 脑室内出血 | GMH-IVH | 胎儿尾状核丘脑沟或室管膜内存在血液产物，且脑室内有血液产物 | 产前 | Dunbar 等 2020 |
| 胎儿出血性卒中 | FHS | 似乎是原发性出血的脑实质内出血，而非缺血性损伤的继发性出血转化 | 产前 | 改编自 Cole 等 2017 |
| 胎儿脑实质内出血 | IPH | 因任何原因在胎儿中发现的脑实质出血 | 产前 | George 等 2023 |
| Papile 分级 | - | 用于 GMH-IVH 的分级：I 级，室管膜或尾状核丘脑沟内有血液；II 级，脑室内血液填充 <50%；III 级，脑室内血液填充> 50%；IV 级，除 GMH-IVH 外，脑室周围白质存在出血（也称为脑室周围出血性梗死） | 34 周前（早产或胎儿） | Papile 等 1978 |
| 脑室周围出血性梗死 | PVHI | 除 GMH-IVH 外，脑室周围白质存在出血，可能包括进展性脑软化 / 脑穿通畸形（也称为 Papile IV 级） | 产前或 < 34 周的早产婴儿出生后诊断 | Leijser 和 de Vries 2019 |
| 脑室周围静脉梗死 | PVI | 脑室周围白质的囊性脑软化 / 脑穿通畸形，在磁敏感加权成像上，室管膜上常可见含铁血黄素染色形式的先前 GMH-IVH 证据 | 34 周后出生的婴儿或儿童新生儿期后诊断，推测发生在 34 周前 | Kirton 和 Wei 2010 |
| 脑穿通畸形 | - | 脑室周围白质的慢性囊性脑软化，使脑室呈 “方形” 外观；旧术语，常用于其他脑软化情况；新术语为囊性脑软化 | 产前或产后 | Pasternak, Mantovani 和 Volpe 1980 |
流行病学
胎儿神经系统疾病的发病率难以准确确定，因为孕 20 周后缺乏基于人群的筛查。胎儿脑内出血的流行病学数据有限，研究多集中于高危妊娠。现有数据估计，胎儿脑内出血的发病率在 0.1 - 1/1000 次妊娠之间，出生患病率约为 0.17 - 0.35/1000 活产儿。
病因和发病机制
胎儿脑内出血的病因多样，包括先天性感染（如巨细胞病毒、细小病毒 B19）、自身抗体疾病（如胎儿和新生儿自身免疫性血小板减少症，FNAIT）、母体创伤、脑静脉窦血栓形成（CSVT，也称为硬脑膜静脉窦血栓形成，DVST）、深髓静脉血栓形成、凝血障碍（如血管性血友病因子异常、先天性因子缺乏、先天性无巨核细胞血小板减少症）以及影响血管完整性的遗传疾病（如 COL4A1/2 突变）等。越来越多的单基因病因被发现与小儿脑血管疾病和血管畸形有关。
胎儿 GMH-IVH 的发病机制尚未明确。在早产儿中，GMH-IVH 与高度血管化且脆弱的生发基质对血流和血压波动敏感有关。但早产儿 GMH-IVH 的病理生理机制在胎儿中的适用性尚不清楚。胎儿 GMH-IVH 的并发症包括出血后脑室扩张（PHVD）和 PVHI，PVHI 有时在产前或产后神经影像学检查中被发现。
风险因素
胎儿脑内出血的风险因素难以明确，因为胎儿成像的指征可能导致选择偏倚。男性胎儿在一定程度上被认为是出血的风险因素，在多项研究中，男性胎儿在脑内出血病例中的比例较高。此外，双胎妊娠、先天性异常、小于胎龄和 / 或宫内生长受限等可能是胎儿 PVHI 的风险因素，双胎输血综合征和宫内输血是胎儿 IPH 的常见风险因素。
神经影像学
- 产前超声：胎儿脑内出血时，超声最常见的表现是脑室扩大。GMH 的血凝块表现为与正常脉络丛相似的回声团，可能与脉络丛粘连或分离。由于胎儿运动，估计脑室内出血量较困难，严重的 GMH-IVH 通常会导致侧脑室随时间增大。PVHI 或 IPH 发生后，超声可能显示脑室周围白质或脑实质回声增强，小脑出血可能因产前评估后颅窝的技术挑战而被低估。许多研究将早产儿的 Papile 分级应用于胎儿 GMH-IVH，但由于胎儿 GMH-IVH 从发生到产前成像检测的时间间隔可能较长，影响了对出血量的评估和对急性脑室扩大与出血后脑室扩张的区分。
- 胎儿 MRI：胎儿 MRI 有助于提高对产前超声疑似异常的诊断准确性，但对脑内出血的诊断准确性尚未系统评估。胎儿 MRI 上急性或亚急性出血表现为 T1 高信号和 T2 低信号病变，慢性变化包括脑穿通畸形等。在胎儿 IPH 的研究中，胎儿 MRI 显示主要为幕上和局灶性出血，常伴有 GMH-IVH 和脑室扩大，部分病例可见皮质畸形。
- 产后成像：产后 MRI 能提供更高分辨率的图像和含铁血黄素特异性序列，有助于观察脑实质出血。对于严重的胎儿 IPH，产后 MRI 常发现新的异常，如复发性出血、脑室扩大进展、多小脑回畸形或其他与胎儿 IPH 无关的白质损伤。产后血管成像（MRA、MRV、血管造影）对诊断血管畸形和进行血管内干预有帮助。
预后
- 妊娠和围产期预后：胎儿脑内出血后，妊娠终止（TOP）的发生率不一，脑实质出血时 TOP 发生率较高。自然宫内死亡总体发生率较低，但高于普通人群。早产常见，包括自发早产和医源性早产，产后死亡率常与早产、全身畸形或其他合并症有关。
- 神经学预后：存活婴儿最常见的并发症是运动障碍，脑实质出血越严重，运动障碍越明显。认知和语言预后受多种因素影响，如出血位置、脑室扩大程度和潜在病因等，但目前相关研究较少。癫痫在胎儿脑内出血后的发生率也有所报道，不同类型出血的癫痫发生率不同。
- 脑脊液分流：胎儿 GMH-IVH 和 PVHI 后，需要脑脊液分流的比例较高，脑室扩大在宫内的进展与产后分流放置有关。
- 复发风险：胎儿 IPH 和其他脑内出血模式在存在潜在疾病（如 COL4A1 突变、其他胶原血管疾病和血管异常）时，围产期和产后可能存在复发风险，而围产期动脉缺血性和出血性卒中的复发风险接近零。
儿科神经科医生的当前实践和实用指南
- 产前 - 围产期管理：胎儿超声怀疑出血后，首选胎儿 MRI 检查，应在具备胎儿神经影像优化方案的中心进行，由专业神经放射科医生解读，并包含含铁血黄素检测序列。之后需进行系列胎儿超声监测脑室扩大和胎儿头围，评估是否有新出血。详细的解剖扫描有助于评估胎儿异常程度和确定是否存在特定综合征。家族史询问应关注与 COL4A1/2 相关疾病的线索，如脑内出血、脑穿通畸形等，同时询问出血性疾病、血管畸形等家族史。在病因检测方面，虽无明确证据推荐特定检查，但专家建议进行感染血清学检测、父母抗体检测，对脑实质出血病例进行遗传检测，可选择外显子或基因组测序等。
胎儿神经科会诊应与母胎医学协作，向家长提供诊断和预后信息，同时告知病因和预后的不确定性。对于进行性脑室扩大的病例，应咨询小儿神经外科。还应尽早为家长提供社会支持，如社会工作者、心理咨询师的帮助，对于可能有终身后果或后果不确定的病例，考虑进行围产期姑息治疗和新生儿科会诊。在分娩决策上，FNAIT 推荐剖宫产，其他情况则需综合考虑头部大小、出血扩展风险等因素，多学科讨论决定分娩方式和时间。若预计产后需要重症监护，家长应与新生儿科医生会面。2. 产后建议：新生儿评估应包括全面检查，重点关注头围、囟门、缝线，以及有无畸形、眼部异常、关节挛缩、皮肤血管病变和先天性感染迹象，还需进行完整的神经系统检查。若存在脑病或疑似临床癫痫发作，应进行连续脑电图检查。出现囟门膨出或头围快速增大等临床体征时，应进行神经影像学检查并转诊至神经外科。
所有有胎儿 GMH-IVH 和 / 或 IPH 病史的婴儿都应进行产后颅脑超声检查，以建立产后基线，根据脑室扩大进展风险决定是否需要继续监测。对于脑实质出血的病例，应在出生后 3 个月内进行产后 MRI（如有 3T 设备）检查，可行时采用 “喂养和包裹” 方法避免麻醉。根据具体情况考虑进行磁共振血管造影（MRA）和磁共振静脉造影（MRV）。若产后颅脑超声显示胎儿低级别 GMH-IVH 已消失，无需进一步成像。
产后检查的时机和类型应根据分娩时间、婴儿状况和产前检查结果进行调整。对于脑实质出血且产前未进行遗传检测、无明显病因（如多胎妊娠、先天性感染）的病例，应进行遗传检测。若未确定病因且产前未排除巨细胞病毒（CMV）感染，应在出生后 3 周内进行 CMV 检测；产前未排除细小病毒感染且有产前小脑出血的病例，应进行细小病毒检测。存在脑实质出血时，应进行基本的凝血功能检查，如血小板、INR、PT、PTT 等，必要时咨询血液科。若怀疑为胶原血管疾病，需进行全面的多系统检查。
儿科神经科应进行随访，监测神经发育和癫痫发作情况。对于有胎儿脑内出血后脑室扩大风险的儿童，应密切监测头围，并与小儿神经外科协作。建议的神经学评估时间表可参考其他高危人群，根据神经发育情况调整随访频率。根据需要实施早期干预服务，如物理治疗、职业治疗、言语治疗和视力治疗等，促进神经发育。
实践和研究差距
- 术语：不同学科对胎儿脑内出血及其相关成像表现的术语缺乏统一共识。需要通过 Delphi 技术等方法，在儿科神经放射科医生、母胎医学专家和儿科神经科医生之间达成共识，以推动实践和研究发展。
- 流行病学：胎儿 GMH-IVH 伴或不伴 PVHI 以及胎儿 IPH 的发病率尚不明确，男性胎儿在脑内出血中占优势的原因也不清楚，对于一些罕见病变（如 DSM）的发病率数据更少。
- 胎儿成像：提高胎儿 MRI 对血液产物的敏感性，有助于诊断胎儿 IPH，尤其是在存在继发性皮质发育异常的情况下。使用统一的术语将促进多中心研究，描述 MRI 上出血的模式、位置及相关发现，评估成像指标对预后的预测价值，比较不同分级系统的优劣。
- 病因发病机制：靶向血管病变检测面板、全外显子或基因组测序的基因检测阳性率不明确，非遗传病因（如先天性感染、FNAIT）的检测阳性率也不确定，且可能存在地区差异。一些研究可能低估了低级别胎儿 GMH-IVH 的潜在病因，整合胎盘病理学研究可能为病因探索提供新的视角。
- 分娩方式和时间：胎儿脑内出血经阴道试产和分娩时出血扩展的风险未知，FNAIT 因出血扩展风险高常规推荐剖宫产。对于因 PHVD 导致严重脑室扩大的病例，分娩时间和脑脊液分流时间与预后的关系尚不明确，需要进一步研究。同时，其他临床因素对医源性早产决策的影响也有待探索。
- 产后成像：产后 MRI 的诊断价值尚未明确，对于某些病例（如动静脉畸形、DSM），可能需要进行产后神经血管研究以确定病因或进行干预。新生儿期 MR 血管造影 / 静脉造影（MRA/MRV）在不使用对比剂时分辨率较低，而对比剂在新生儿期使用的风险效益比尚未确定。
- 预后：关于胎儿脑内出血后神经发育预后的文献有限，需要前瞻性多中心研究来了解儿童和青少年的发育、认知结局、癫痫风险和脑脊液分流率。出血位置与功能区域的关系、关键脑区的受累情况、脑室扩大程度对预后的影响，以及胎龄对胎儿脑内出血临床和神经发育预后的作用，都需要更大样本量的研究来明确。胎儿 IPH 后复发出血的发生率未知，这对预后评估和临床护理至关重要。
结论
胎儿脑内出血日益受到关注，但现有研究存在样本量小、病因理解不全面、妊娠和儿童结局数据有限等问题。许多胎儿脑内出血的妊娠以胎儿死亡或终止妊娠告终，因此研究影响妊娠结局的因素至关重要。目前数据显示，孤立性低级别 GMH-IVH 的神经发育预后较好，而脑实质出血病例大多伴有神经运动障碍，认知和癫痫结局的研究较少。出血后脑室扩张的进展与产后分流放置有关，但脑积水发生率在不同研究中差异较大。按照实践指南系统地探究病因，有助于实现临床实践的标准化，为前瞻性大规模研究奠定基础，推动胎儿神经学领域的发展。
