利用临床数据提升儿童头孢曲松群体药代动力学模型的性能评估

《Clinical Pharmacokinetics》：Leveraging Clinical Data to Enhance the Performance Evaluation of Ceftriaxone Population Pharmacokinetic Models in Children

为评估头孢曲松群体药代动力学（popPK）模型在儿科重症监护病房（PICU）患者中的适用性，研究人员分析相关数据，发现模型预测性能差异大，现有给药方案需重新评估。

　　在儿科重症监护病房（PICU）中，脓毒症是一个不容忽视的问题，大约 8% 的患儿会受到它的侵袭。而头孢曲松（ceftriaxone），作为一种广谱 β- 内酰胺类抗生素，是对抗脓毒症和其他严重感染的 “主力军”，也是治疗儿童细菌性脑膜炎的一线药物。然而，尽管它被广泛使用，但针对其在儿科群体中的群体药代动力学（population pharmacokinetics，popPK）研究却并不多。而且，不同的 popPK 模型是否适用于 PICU 患者，能否精准指导个性化用药，都还是未知数。在这样的背景下，来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》杂志上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从 EXPAT Kids 研究中获取头孢曲松血浆浓度数据，该研究是一项前瞻性观察性双中心药代动力学 / 药效学（PK/PD）研究，涵盖了荷兰两家儿童医院 PICU 的患者。其次，通过全面的文献检索确定用于外部验证的 popPK 模型，并将其在 NONMEM 软件中编码分析。最后，运用诊断拟合优度（goodness-of-fit，GOFs）图、视觉预测检查（visual predictive check，VPC）图以及计算相对预测误差（rPE）、相对均方根误差（rRMSE）等指标来评估模型性能。

研究结果如下：

• 患者人口统计学特征：研究共收集了 36 名婴幼儿和儿童的 227 个头孢曲松血浆浓度数据（包括 132 个总浓度，其中 95 个有配对的未结合浓度）用于模型外部验证。患者的出生后年龄中位数为 472.5 天，体重中位数为 10kg，血清肌酐和血清白蛋白也各有相应的中位数水平。测量的血浆总浓度范围为 2.11 - 601.0mg/L，未结合浓度范围为 0.18 - 281.8mg/L。
• 群体药代动力学模型选择：经文献检索，最初确定了 5 个 popPK 模型，但其中 1 个因原始手稿信息不足无法解释而被排除。剩余的 4 个模型在结构（如隔室数量）和协变量关系上存在差异，多数模型包含肾功能、体重等作为协变量，还有些模型纳入了血 pH、体温等特定协变量。
• 模型评估：各模型的预测性能差异很大。在预测总头孢曲松浓度方面，Hartman 等人和 Tang Girdwood 等人的模型表现尚可，但在预测未结合头孢曲松浓度时，尤其是高浓度时，误差较大。所有模型中，群体预测的总头孢曲松浓度在观察值 20% 范围内的比例（F20）为 12.1% - 19.7%，在 30% 范围内的比例（F30）为 17.4% - 31.1%，均未达到可接受标准（F20>35%，F30>50%）。不过，所有模型的个体预测（IPRED）总头孢曲松浓度符合 F20 和 F30 标准。在精度方面，Khan 等人的模型表现最佳，rRMSE 为 10.2%。

研究结论与讨论部分指出，虽然 Khan 等人的模型在本次外部验证中表现相对较好，但没有一个模型能完美预测头孢曲松浓度，未结合头孢曲松的 popPK 模型表现更是欠佳。这表明，尽管患者特征看似相似，但 PICU 入院标准和抗生素定量方法的差异会显著影响模型的通用性。此外，研究中发现儿科重症患者的头孢曲松浓度较高，这可能会增加药物毒性风险，尤其是中枢神经系统（CNS）不良反应，所以目前的给药方案可能需要重新评估。未来的研究应聚焦于优化头孢曲松的给药剂量，在保证疗效的同时，降低高血药浓度带来的风险。同时，临床医生和药剂师在使用 popPK 模型指导个性化用药时要谨慎，可考虑采用模型平均、集成或重新估计等先进方法，更准确地预测危重儿童的最佳个体剂量。总之，这项研究强调了在应用 popPK 模型前进行外部验证的重要性，为后续的临床用药和研究提供了重要参考。