基于组织病理学的人工智能模型预测肾癌抗血管生成治疗反应

推荐语：针对转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)抗血管生成(AA)疗法缺乏预测性生物标志物的难题，来自UT Southwestern Medical Center等机构的研究团队开发了一种基于H&E染色切片的深度学习(DL)模型"H&E DL Angio"。该模型通过可视化血管网络预测RNA血管评分(Angioscore)，在真实世界和IMmotion150试验队列中预测AA治疗反应的C指数达0.66，性能接近金标准RNA检测且成本大幅降低，为临床决策提供了可解释的AI解决方案。

　　

透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是肾脏恶性肿瘤中最常见的亚型，其治疗长期依赖抗血管生成(AA)疗法，如血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKIs)。然而临床面临严峻挑战：约30%患者对AA治疗无响应，但现有预测标志物如CD31免疫组化或RNA血管评分(Angioscore)存在成本高、耗时长、无法反映肿瘤异质性等问题。更棘手的是，随着免疫检查点抑制剂(ICI)的应用，如何精准选择AA或ICI单药/联合方案成为临床决策的痛点。

为解决这一难题，来自UT Southwestern Medical Center的Jay Jasti、Satwik Rajaram团队联合Genentech等机构，开发了首个基于常规H&E染色切片的可解释深度学习模型"H&E DL Angio"。该研究通过整合多组学数据和临床试验队列验证，实现了从病理图像直接预测治疗反应的新范式，成果发表于《Nature Communications》。

研究团队运用三大关键技术：1) 混合深度学习架构，同时训练血管网络分割(基于CD31 IHC)和RNA Angioscore预测分支；2) 采用UTSW多区域测序队列(UTSeq)和IMmotion150临床试验样本进行外部验证；3) 开发可视化算法展示像素级血管网络预测，增强模型可解释性。通过3折交叉验证优化，模型在TCGA训练集达到0.68的Spearman相关性。

模型构建与验证
研究创新性地将U-Net与ResNet结合，利用TCGA KIRC的462例样本训练模型。关键突破在于同时预测血管掩膜和RNA Angioscore，并通过非线性变换强制二者一致性。在UTSeq队列中，模型预测与RNA Angioscore相关性达0.77，显著优于CD31 IHC的0.45。IMmotion150试验数据进一步验证其临床适用性，相关性保持0.73且不受标本来源(原发/转移)影响。

生物学关联发现
模型揭示了血管生成与肿瘤恶性度的负相关：高级别(WHO/ISUP 3-4级)肿瘤Angioscore降低40%(p<3.67×10^-7)，晚期(Ⅲ/Ⅳ期)肿瘤较早期血管密度下降35%。特别值得注意的是，BAP1突变肿瘤血管评分(4.9)显著低于野生型(9.4)，而PBRM1突变影响不显著，这与基因工程小鼠模型结论一致。生存分析显示，按TCGA衍生阈值(10.3/5.6)分层，三组患者5年生存率差异达3倍(HR=6.9)。

临床预测性能
在145例真实世界AA治疗队列中，H&E DL Angio预测进展风险的C-index为0.6，最佳阈值(2.34)组间HR达0.41(p=8.7×10^-5)。IMmotion150试验数据显示，其预测舒尼替尼疗效的C-index(0.66)与RNA Angioscore(0.67)相当，远优于CD31 IHC(0.55)和MSKCC评分(0.53)。有趣的是，高血管评分患者对ICI反应率反而降低，提示该模型可能指导AA/ICI精准选择。

这项研究开创了AI驱动病理学的新范式：首次证明常规H&E切片蕴含足以预测分子特征和治疗反应的信息。相比RNA检测，该方案成本降低90%且缩短报告时间至数小时，同时通过可视化血管网络破解了AI"黑箱"难题。临床转化方面，模型已具备在OPTIC RCC等前瞻性试验中验证的条件。未来可通过整合多区域采样、免疫微环境特征等进一步提升预测效能，最终实现"一张切片指导全程治疗"的精准医学愿景。